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    酪蛋白激酶1抑制剂、药物组合物及其应用.pdf

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    酪蛋白激酶1抑制剂、药物组合物及其应用.pdf

    (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010579444.0 (22)申请日 2020.06.23 (66)本国优先权数据 201910565300.7 2019.06.27 CN (71)申请人 杭州和正医药有限公司 地址 310018 浙江省杭州市经济技术开发 区6号大街452号2号楼B1917 (72)发明人 周星露刘兴国胡苗 (74)专利代理机构 杭州知闲专利代理事务所 (特殊普通合伙) 33315 代理人 黄燕 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/14(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) (54)发明名称 一种酪蛋白激酶1抑制剂、 药物组合物及 其应用 (57)摘要 本发明公开了一种新颖的抑制酪蛋白激酶1 (CK1)活性的取代的吡唑并嘧啶类化合物及 其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上 可接受的盐或溶剂合物及其在制备治疗从酪蛋 白激酶1(CK1)活性的抑制中获益的疾病、 障 碍或病症药物中的应用。 本发明化合物对CK1 激酶和OCI-LY10细胞、 Karpas299细胞具有抑制 活性, 并在OCI-LY10皮下异种模型中, 表现出良 好的抗肿瘤活性, 与BTK抑制剂联用显示出优异 的协同抗肿瘤活性, 本发明化合物具有较好的药 代动力学性质, 可应用于在单独或与其他药物联 合应用治疗从酪蛋白激酶1活性的抑制中获益 的疾病、 障碍或病症, 包括癌症、 自身免疫性疾病 等。 权利要求书9页 说明书50页 CN 112142745 A 2020.12.29 CN 112142745 A 1.一种化合物, 其特征在于, 具有通式I的结构: 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物; 其中: R1为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代的C1- C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 取代或未取代的C2-C10烯基、 取代或未取代的 C2-C10炔基、 卤素、 氰基、 氨基、 硝基或羟基; m为14的整数; m大于1时多个R1相互独立, 可以不相同, 也可以相同; R2为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的C5- C12芳基; R3为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代的C1- C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 卤素、 氰基、 氨基、 硝基或羟基; X为CR4或N; R4为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代的C1- C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 卤素、 氰基、 氨基或羟基, 且R3和R4不同时为H; B选自取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的3至10 元杂环烷基、 取代或未取代的C5-C12芳基、 取代或未取代5至12元杂芳基。 2.根据权利要求1所述的化合物, 其特征在于, 具有通式II-A、 II-B或II-C的结构: 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物; 其中: R5为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代的C1- 权利要求书 1/9 页 2 CN 112142745 A 2 C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 取代或未取代的C1-C6羟烷基、 取代或未取代的 C1-C6卤代羟烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 硝基或羟基; o为15的整数; R6和R6 独立选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或 未取代的C1-C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 卤素、 氰基、 氨基或羟基, 或, R6和 R6 成三到六元环烷基或杂环烷基; n为不存在或0、 1、 2; 其中: 当n为不存在时, 即Y和Z不成环时, Y为CR7R7 或NR8; Z为CHR7R7 、 OH、 NHR8; 当n为0、 1、 2时, Y为CH或N; Z为CR7R7 、 O或NR8; R7和R7 独立选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或 未取代的C1-C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取 代或未取代的3至10元杂环烷基、 卤素、 氰基、 氨基或羟基; 或, R7和R7 成三到六元环烷基或 杂环烷基; R8为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的3至 10元杂环烷基、 -C(O)-R9、 -S(O)2-R10; R9为取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C3-C10环烷基; R10为取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C3-C10环烷基。 3.根据权利要求2所述的化合物, 其特征在于, 具有通式III-A、 III-B或III-C的结构: 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。 4.根据权利要求3所述的化合物, 其特征在于, 具有通式IV-A、 IV-B或IV-C的结构: 权利要求书 2/9 页 3 CN 112142745 A 3 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物; 其中: R1选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 卤素; m选自14的整数; R2选自甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基; R5选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 卤素; o选自15的整数; R6、 R6 选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 卤素; Y选自N或CH; Z选自CH2、 O、 NR8; R8选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 -C(O)-R9; R9选自取代或未取代的C1-C6烷基。 5.根据权利要求4所述的化合物, 其特征在于, 具有通式V-A、 V-B或V-C的结构: 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物; 其中: R1、 m、 R5和Z的定义如通式IV-A、 IV-B、 IV-C中所定义; R2为甲基或异丙基。 6.根据权利要求1所述的化合物, 其特征在于, 式I中*标注的C为R构型或S构型。 7.根据权利要求1所述的化合物, 其特征在于, 具有如下结构之一: 权利要求书 3/9 页 4 CN 112142745 A 4 权利要求书 4/9 页 5 CN 112142745 A 5 权利要求书 5/9 页 6 CN 112142745 A 6 权利要求书 6/9 页 7 CN 112142745 A 7 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。 8.根据权利要求1所述的化合物, 其特征在于, 具有如下结构之一: 权利要求书 7/9 页 8 CN 112142745 A 8 或其立体异构体或其立体异构体混合物或溶剂合物。 9.根据权利要求18任一项所述的化合物, 其特征在于, *标注的C为S构型。 10.一种药物组合物, 其特征在于, 包括权利要求1至9中任意一项所述的化合物中的一 种或多种。 11.一种如权利要求1至9任意一项所述化合物在制备单独或与其他药物联合应用治疗 从酪蛋白激酶1 活性的抑制中获益的疾病、 障碍或病症药物中的应用。 12.如权利要求11所述的应用, 所述其他药物选择下列药物中的一种或多种: 抗肿瘤药 物、 抗炎剂、 免疫抑制剂、 类固醇、 非类固醇抗炎剂。 13.如权利要求11所述的应用, 其特征在于, 所述疾病选自B细胞淋巴瘤、 多发性骨髓 瘤、 白血病、 肺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 膀胱癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 肉瘤、 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 黑 色素瘤、 脑部肿瘤、 类风湿关节炎、 系统性红斑狼疮、 多发性硬化、 炎性肠炎、 克罗恩氏病、 结 肠炎、 自身免疫性溶血性贫血、 强直性脊柱炎、 天疱疮、 荨麻疹、 哮喘、 视神经炎、 银屑病、 慢 性阻塞性气道疾病、 皮炎、 秃头症。 14.如权利要求13所述的应用, 其特征在于, 所述B细胞淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴 瘤、 滤泡性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞淋巴瘤、 慢性淋巴细胞白血病、 B细胞前淋巴细胞性白血 病、 淋巴浆细胞淋巴瘤、 脾边缘区淋巴瘤、 浆细胞性骨髓瘤、 浆细胞瘤、 结外边缘区B细胞淋 巴瘤、 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、 外套细胞淋巴瘤、 纵膈大B细胞淋巴瘤、 血管内大B细胞淋 权利要求书 8/9 页 9 CN 112142745 A 9 巴瘤、 原发性渗出性淋巴瘤、 伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。 15.如权利要求11所述的应用, 其特征在于, 所述疾病选自T细胞淋巴瘤。 16.如权利要求15所述的应用, 其特征在于, 所述T细胞淋巴瘤包括外周T细胞淋巴瘤、 间变性大细胞淋巴瘤、 结外NK/T细胞淋巴瘤、 皮肤外周T细胞淋巴瘤、 T幼淋巴细胞白血病、 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、 成人T细胞白血病/淋巴瘤、 肝脾T细胞淋巴瘤、 肠道T细胞淋 巴瘤、 乳房植入物相关间变性大细胞淋巴瘤、 T大颗粒淋巴细胞白血病。 17.如权利要求12所述的应用, 所述抗肿瘤药物包括如下药物中的一种或多种个: 有丝 分裂抑制剂、 微管蛋白分解抑制剂、 烷基化试剂、 抗代谢物、 可插入抗生素、 酶、 拓朴异构酶 抑制剂、 生物反应调节剂、 免疫调节剂、 BTK抑制剂、 Bcl-2抑制剂、 anti-CD20单抗、 mTOR抑制 剂、 mTORC1抑制剂、 AKT抑制剂、 PI3K抑制剂、 蛋白酶体抑制剂、 EGFR抑制剂、 VEGFR抑制剂、 CDK抑制剂、 PD-1/PD-L1抑制剂。 18.如权利要求12所述的应用, 所述抗肿瘤药物为BTK抑制剂。 19.一种中间体, 其特征在于, 结构如下式所示; 其中, R2为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的C5- C12芳基; R3为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代的C1- C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 卤素、 氰基、 氨基、 硝基或羟基; X为CR4或N; R4为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代的C1- C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 卤素、 氰基、 氨基或羟基。 权利要求书 9/9 页 10 CN 112142745 A 10 一种酪蛋白激酶1 抑制剂、 药物组合物及其应用 技术领域 0001 本发明属于医药领域, 具体是涉及一种取代的吡唑并嘧啶类酪蛋白激酶1 抑制 剂、 药物组合物及其应用。 背景技术 0002 蛋白激酶在信号转导中发挥着重要作用, 可通过磷酸化底物蛋白介导胞内信号转 导, 是一类重要的药物靶标。 酪蛋白激酶1(CK1)属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族, 在哺乳动物 中存在七种亚型: 、 、 1、 2、 3、 和 。 这些亚型参与了Wnt信号转导、 昼夜节律、 细胞信 号转导、 膜转运、 DNA复制、 DNA损伤和RNA代谢, 可以调节机体功能。 0003 CK1的磷酸化底物参与了多种细胞内调控。 如抑癌因子p53和癌基因MDM2均为控制 细胞异常生长的重要蛋白质, 同时也为CK1的底物。 CK1激酶的亚型(主要为CK1 和CK1 )与 p53磷酸化、 p53的稳定与活化、 p53-MDM2相互作用等有十分重要的相关性。 同时, 还与细胞 分裂时形成中心体、 纺锤体继而调控蛋白质的合成, 或与TRAIL(肿瘤坏死因子相关凋亡诱 导配体)及FAS的细胞凋亡相关。 0004 酪蛋白激酶1 (CK1 )是CK1家族中的一个重要亚型, 是各种细胞生长和存活过程 的关键调节剂, 除了在调节昼夜节律中具有重要作用, 在癌症的发生和发展中同样重要。 例 如, 通过药物抑制或shRNA-介导切除CK1 后可以阻碍多种癌症的生长和生存, 包括胰腺癌、 肉瘤、 乳腺癌、 直肠癌、 卵巢癌、 白血病等。 研究表明, 由于CK1基因缺乏底物特异性, CK1 调 节肿瘤生长和生存的作用机制尚不清楚, 可能与Akt、 MYC、 -连环蛋白等(Varghese等人, Scientific Reports,2018,8:13621)。 0005 Wnt信号通路可调控细胞增殖过程, 该通路的一些突变可导致各种癌症, 包括皮肤 癌、 肝癌、 脑瘤、 结肠癌等。 CK1可通过磷酸化 -连环蛋白促进其降解。 CK1 还可通过磷酸化 Tcf3来调节Wnt信号通路, 磷酸化的Tcf3可与 -连环蛋白结合促进其降解(Knippschild等, Cellular Signalling,2005,17:675689)。 0006 目前已报道多类CK1激酶抑制剂的结构, 如1)PF-4800567, 为一类取代的吡唑并嘧 啶类化合物, 为选择性的CK1 抑制剂(IC5032nM; Walton等, J Pharmacol Exp Ther.2009, 330(2):430-9); 2)PF-670462, 为一类取代的咪唑-5-基嘧啶类化合物, 为选择性的CKI / CKI 抑制剂(IC50值分别为7.7nM和14nM; Badura等, J Pharmacol Exp Ther.2007,322(2): 730-8); 3)CK1-IN-1, 为一类咪唑-5-基吡啶类化合物, 为多靶点抑制剂, 对CKI 、 CKI 、 p38 MAPK的IC50值分别为15nM、 16nM和73nM(WO2015119579A1)。 说明书 1/50 页 11 CN 112142745 A 11 0007 0008 另外, CK1 作为调节Wnt信号通路的重要组成部分, 可以驱动慢性淋巴细胞白血病 (CLL)的发生与发展。 CK1 在CLL患者中显著上调, 通过抑制CK1 从而阻断CLL的发展, 且不 会影响BCR相关通路; 另外, CK1 还可增强BCR通路BTK抑制剂ibrutinib的体内外抗肿瘤活 性。 因此, CK1 也是重要的抗肿瘤靶标(Janovska等人, Blood,2019,11:12061218)。 0009 因此, 开发具有抑制CK1 功能的药物, 将在多种疾病如癌症和自身免疫性疾病中 发挥重要的治疗作用。 发明内容 0010 本发明的目的在于提供一种新颖的抑制酪蛋白激酶1 (CK1 )活性的取代的吡唑 并嘧啶类化合物及其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。 0011 本发明还提供了一种包括上述化合物及其立体异构体或立体异构体混合物或其 药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。 0012 本发明同时提供了一种上述化合物及其立体异构体或立体异构体混合物或其药 学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗从酪蛋白激酶1 (CK1 )活性的抑制中获益的疾 病、 障碍或病症药物中的应用。 0013 本发明采用如下的技术方案: 0014 本发明所提供的CK1 抑制剂, 其具有通式I的结构: 0015 0016 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物; 0017 其中: 0018 R1为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代 的C1-C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 取代或未取代的C2-C10烯基、 取代或未取 代的C2-C10炔基、 卤素、 氰基、 氨基、 硝基或羟基; 说明书 2/50 页 12 CN 112142745 A 12 0019 m为14的整数; m大于1时多个R1相互独立, 可以不相同, 也可以相同; 0020 R2为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的 C5-C12芳基; 0021 R3为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代 的C1-C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 卤素、 氰基、 氨基、 硝基或羟基; 0022 X为CR4或N; 0023 R4为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代 的C1-C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 卤素、 氰基、 氨基或羟基; 0024 B选自取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的3 至10元杂环烷基、 取代或未取代的C5-C12芳基、 取代或未取代5至12元杂芳基。 0025 作为一种优选的方案, 所述R3和R4不同时为H。 0026 更进一步地, 本发明优选的化合物具有通式II-A、 II-B或II-C的结构: 0027 0028 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物; 0029 其中: R1、 m、 R2、 R3、 X、 R4、 B的定义如通式I中所定义; 0030 R5为H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取代或未取代 的C1-C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 取代或未取代的C1-C6羟烷基、 取代或未 取代的C1-C6卤代羟烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 硝基或羟基; 0031 o为15的整数; 0032 R6和R6 独立选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取 代或未取代的C1-C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 卤素、 氰基、 氨基或羟基, 或, R6和R6 成三到六元环烷基或杂环烷基; 0033 n为不存在或0、 1、 2; 其中: 0034 当n为不存在时, 即Y和Z不成环时, Y为CR7R7 或NR8; Z为CHR7R7 、 OH、 NHR8; Y和Z中的 R7相互独立, 可以相同, 也可以不同; 同样的Y和Z中的R7 相互独立, 可以相同, 也可以不同; 0035 当n为0、 1、 2时, Y为CH或N; Z为CR7R7 、 O或NR8; 0036 R7和R7 独立选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基、 取 代或未取代的C1-C6烷氧基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、 取代或未取代的C3-C10环烷 基、 取代或未取代的3至10元杂环烷基、 卤素、 氰基、 氨基或羟基; 或, R7和R7 成三到六元环烷 基或杂环烷基; 说明书 3/50 页 13 CN 112142745 A 13 0037 R8为H、 烷基(优选取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6卤代烷基)、 取 代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的3至10元杂环烷基、 -C(O)-R9、 -S(O)2-R10; 0038 R9为取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6环烷基; 0039 R10为取代或未取代的C1-C6烷基、 取代或未取代的C1-C6环烷基。 0040 更进一步地, 本发明优选的化合物具有通式III-A、 III-B或III-C的结构: 0041 0042 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物; 0043 其中, R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R6 、 Y、 Z、 n的定义如通式II-A、 II-B、 II-C中所定义。 0044 更进一步地, 本发明优选的化合物具有通式IV-A、 IV-B或IV-C的结构: 0045 0046 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物; 0047 其中: 0048 R1选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 卤素; 0049 m选自14的整数; 0050 R2选自甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基; 0051 R5选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 卤素; 0052 o选自14的整数; 0053 R6、 R6 选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 卤素; 0054 Y选自N或CH; 0055 Z选自CH2、 O、 NR8; 0056 R8选自H、 取代或未取代的C1-C6烷基、 -C(O)-R9; 说明书 4/50 页 14 CN 112142745 A 14 0057 R9选自取代或未取代的C1-C6烷基。 0058 更进一步地, 本发明优选的化合物具有通式V-A、 V-B或V-C的结构: 0059 0060 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物; 0061 其中: R1、 m、 R5和Z的定义如通式IV-A、 IV-B、 IV-C中所定义; R2为甲基或乙基、 异丙 基。 0062 作为优选, 本发明优选的化合物具有通式V-A、 V-B或V-C的结构, 其中: 0063 R1选自H、 卤素(优选Cl、 F); 0064 R2选自甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 苯基; 0065 m为1、 2、 3; 0066 R3选自F、 Cl、 CN、 H; 0067 X为C、 N、 CH。 0068 作为优选的方案, B为苯基、 吡啶基(进一步优选为3位基, 即: 吡啶-3-基)、 卤素取 代的吡啶基(进一步优选Cl、 F取代的吡啶基; 优选为3位基, 即: Cl、 F取代的吡啶-3-基)、 环 己基、 哌啶基(进一步优选为4位基(即哌啶-4-基)、 1位(即哌啶-1-基)、 N-乙酰基哌啶基 (进一步优选为4位基, 即N-乙酰基哌啶-4-基), N-(2-三氟乙基)取代的哌啶基(进一步优选 为4位基, 即N-(2-三氟乙基)取代的哌啶-4-基)、 吗啉基(进一步优选为N位基、 C位基)、 哌嗪 基(进一步优选为N位基)、 二甲基(进一步优选为C位二甲基取代基)取代的哌嗪基(进一步 优选为N位基)、 三氟甲基取代(进一步优选为C位三氟甲基取代基)的哌嗪基(进一步优选为 N位基)、 三氟乙基取代(进一步优选为N位三氟乙基取代基)的哌嗪基(优选为N位基)、 甲基 取代(进一步优选为N位甲基取代基)的哌嗪基(进一步优选为N位基)、 乙酰基取代(进一步 优选为N位乙酰基取代基)的哌嗪基(进一步优选为N位基)、 3-甲氧基丙基、 2-(四氢呋喃-2- 基)乙基。 0069 作为优选, 所述CK1 抑制剂优选为以下具体化合物: 说明书 5/50 页 15 CN 112142745 A 15 0070 说明书 6/50 页 16 CN 112142745 A 16 0071 说明书 7/50 页 17 CN 112142745 A 17 0072 0073 及上式化合物的立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶 剂合物。 0074 作为优选, 所述CK1 抑制剂优选为以下化合物之一: 0075 0076 作为优选, 所述化合物为如下化合物: 0077 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-1) 0078 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-1a) 0079 (R)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 说明书 8/50 页 18 CN 112142745 A 18 乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-1b) 0080 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-2) 0081 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1- 基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-2a) 0082 (R)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1- 基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-2b) 0083 2-(1-(4-氨基-3-(4-乙氧基-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-3) 0084 2-(1-(4-氨基-3-(4-环丙氧基-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-4) 0085 2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-5) 0086 3-(4-氨基-1-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)-1H-吡唑并3, 4-d嘧啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯腈(II-A-6) 0087 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-7) 0088 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-7a) 0089 (R)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-7b) 0090 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-8) 0091 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-8a) 0092 (R)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-8b) 0093 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-9) 0094 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-8-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-10) 0095 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5,8-二氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-11) 0096 2-(1-(4-氨基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-12) 0097 2-(1-(4-氨基-3-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-13) 0098 2-(1-(4-氨基-3-(2-氟-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-14) 说明书 9/50 页 19 CN 112142745 A 19 0099 2-(1-(4-氨基-3-(2-氟-6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-15) 0100 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(II-A-16) 0101 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-B-1) 0102 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-B-2) 0103 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-B-2a) 0104 (R)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-B-2b) 0105 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-B-3) 0106 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-环己基喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-1) 0107 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-2) 0108 3-(1-乙酰哌啶-4-基)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并 3,4-d嘧啶-1-基)乙基)-5-氯代喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-3) 0109 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-4) 0110 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(哌啶-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-5) 0111 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-吗啉喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-6) 0112 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-7) 0113 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-8) 0114 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-9) 0115 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-10) 0116 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-11) 0117 3-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并 3,4-d嘧啶-1-基)乙基)-5-氯代喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-12) 0118 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 说明书 10/50 页 20 CN 112142745 A 20 基)-3-(3-甲氧基丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-13) 0119 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(3-甲氧基丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-14) 0120 2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)乙 基)-5-氯-3-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(II-C-15) 0121 或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。 0122 作为优选, 所述化合物为如下化合物: 0123 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐(II-D-1) 0124 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮硫酸盐(II-D-2) 0125 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮对甲苯磺酸盐(II-D-3) 0126 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮甲烷磺酸盐(II-D-4) 0127 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐(II-D-5) 0128 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮硫酸盐(II-D-6) 0129 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮磷酸盐(II-D-7) 0130 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮对甲苯磺酸盐(II-D-8) 0131 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮甲烷磺酸盐(II-D-9) 0132 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基) 乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮柠檬酸盐(II-D-10) 0133 (S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基

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