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抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物、合成方法及医药用途.pdf

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抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物、合成方法及医药用途.pdf

1、10申请公布号CN102086221A43申请公布日20110608CN102086221ACN102086221A21申请号200910191773122申请日20091207C07H15/26200601A61K31/7056200601A61P31/04200601A61P31/1020060171申请人西南大学地址400715重庆市北碚区天生路1号72发明人周成合魏金建74专利代理机构重庆华科专利事务所50123代理人康海燕54发明名称抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物、合成方法及医药用途57摘要本发明涉及抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物、合成方法及医药用途。本发明涉及糖双芳基三唑类

2、化合物的合成方法,即以4,6O亚苄基2,3二氧炔丙基D吡喃葡萄糖甲苷为原料,与一系列自制的有机叠氮发生点击反应,得到苯亚甲基保护的糖双芳基三唑类化合物;然后经稀盐酸脱保护及中和即得到糖双芳基三唑类化合物及其盐。本发明还涉及该类糖双芳基三唑类化合物在医药方面的用途。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书22页CN102086224A1/2页21一类具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物或其在药学上可接受的盐,其特征在于化合物的结构用通式I、II表示式中R取代基是2氯、3氯、4氯、2,3二氯、2,4二氯、2,5二氯、2,6二氯、3,4二氯、3,5二氯、3

3、氟4氯、2,4二氟、3,4二氟、2,5二氟、2甲基、3甲基、4甲基、2乙基、3乙基、4乙基、4异丙基、4叔丁基、4环丙基、2甲氧基、3甲氧基、4甲氧基、2乙氧基、3乙氧基、4乙氧基、2三氟甲基、3三氟甲基、4三氟甲基、2硝基、3硝基、4硝基、2腈基、3腈基、4腈基、2甲氧羰基、3甲氧羰基、4甲氧羰基、2乙氧羰基、3乙氧羰基、4乙氧羰基、3羟基4乙氧羰基、2磺酰胺基、3磺酰胺基、4磺酰胺基;所述盐为无机酸盐。2根据权利要求1所述的抗微生物化合物包括苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物、脱保护糖双芳基三唑类化合物或其在药学上可接受的无机酸盐,其特征在于所述无机酸为盐酸或硝酸。3权利要求1或2所述的苯亚

4、甲基保护糖双芳基三唑类化合物、脱保护糖双芳基三唑类化合物及盐的制备方法,其特征在于以4,6O亚苄基2,3二氧炔丙基D吡喃葡萄糖甲苷为原料经过一系列反应合成糖双芳基三唑类化合物及其在药学上可接受的盐,包括如下步骤1、苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物的合成将4,6O亚苄基2,3二氧炔丙基D吡喃葡萄糖甲苷与叠氮化物在室温到80及催化剂存在下反应,后处理,柱层析即可得到苯亚甲基保护的糖双芳基三唑类化合物I;反应溶剂可以是质子性溶剂叔丁醇,或非质子性溶剂二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺;催化剂是抗坏血酸钠与硫酸铜、CUI或CUBR;4,6O亚苄基2,3二氧炔丙基D吡喃葡萄糖甲苷与芳基叠氮的摩尔比为1225;

5、4,6O亚苄基2,3二氧炔丙基D吡喃葡萄糖甲苷与催化剂的摩尔比为10103;2、脱保护糖双芳基三唑盐酸盐的合成方法一将上述1合成的保护糖双芳基三唑类化合物与盐酸水溶液15MOL/L在室温到55下反应,除去溶剂,用3060石油醚洗涤固体,干燥即可得到脱保护的糖双芳基三唑类化合物盐酸盐;方法二将去保护糖双芳基双唑类化合物与盐酸水溶液15MOL/L在2555下反应,除去溶剂,干燥即可得到脱保护糖双芳基双唑类化合物盐酸盐。权利要求书CN102086221ACN102086224A2/2页33、脱保护糖双芳基三唑类化合物的合成将上述2合成的去保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐与碱反应,后处理即可得到去保护糖

6、双芳基三唑类化合物;碱是氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾;4、脱保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐的合成将上述3合成的去保护糖双芳基三唑类化合物与硝酸水溶液15MOL/L在2555下反应,除去溶剂,干燥即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐;上述步骤的反应过程如下4权利要求12之一所述的具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,该药物组合物含有生理有效量的苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物、脱保护糖双芳基三唑类化合物或其药学上可接受的盐,它们在组合物中的用量重量比为0190;组合物以以下药学上可接受的制剂形式存在片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干

7、粉针、软膏或搽剂。5根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于组合物以单位剂量形式给药,给药途径为肠道和非肠道。6根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于组合物给药途径为静脉给药,注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。7权利要求12之一所述的保护糖双芳基三唑、去保护糖双芳基三唑或其药学上可接受的盐在制备抗真菌、细菌药物中的应用。8权利要求12之一所述的具有抗微生物活性的保护糖双芳基三唑、去保护糖双芳基三唑或其药学上可接受的盐用于制备抗微生物活性药物的用途。权利要求书CN102086221ACN102086224A1/22页4抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物、合成方法及医药用途技术

8、领域0001本发明涉及具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物的合成方法及医药用途。背景技术0002三唑类化合物已成为应用最为广泛的抗真菌药物之一,目前已有众多的1,2,4三唑类抗微生物药物用于临床,如特康唑TERCONAZOLE,伊曲康唑ITRACONAZOLE,氟康唑FLUCONAZOLE,磷氟康唑FOSFLUCONAZOLE,伏立康唑VOLICONAZOLE和泊沙康唑POSACONAZOLE等。但是随着该类药物的广泛应用,导致耐药菌株的不断出现,一些药物还存在肝毒性较大与生物利用度不高等缺点。因此,临床上迫切需要开发结构新型、疗效更好、毒性更低、抗菌谱宽的抗微生物药物。随着“点击化学”的提

9、出,1,2,3三唑作为1,2,4三唑的电子等排体,因其合成简单、制备高效而备受关注,许多研究表明含1,2,3三唑的化合物呈现出广泛的生物活性如抗真菌、抗细菌、抗病毒、抗结核等,目前已有多种1,2,3三唑类化合物用于临床如盐酸阿立必利等或进入临床实验。将新型抗菌药噁唑烷酮类药物利奈唑胺LINEZOLID中乙酰氨基用1,2,3三唑环替换,得到的化合物具有显著的抗菌活性,能有效抑制敏感和耐药的革兰阳性菌,其活性优于或相当于利奈唑胺和万古霉素。最新文献研究显示,含有1,2,3三唑的分子有可能成为唑类抗真菌药物的新成员。此外,糖类化合物为多羟基化合物,在改善药物的水溶性、提高药物的生物兼容性,从而改善药

10、物分子的药代动力学性质方面起着重要的作用。因此,1,2,3三唑与糖类化合物的结合为解决三唑类药物存在的问题提供了一定的思路,该类化合物的研究已成为抗微生物药物研究的一个非常活跃的领域。发明内容0003本发明的目的是提出一类结构新型,且具有高效、低毒、广谱的糖双芳基三唑类化合物或其药学上可接受盐的抗微生物化合物。0004本发明的目的是提供了式I、II化合物用于抗真菌、抗细菌药物的用途。0005本发明的目的是通过下述方法实现的本发明的具有抗微生物活性的苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物、脱保护糖双芳基三唑类化合物或其药学上可接受盐的结构通式如下0006说明书CN102086221ACN1020862

11、24A2/22页50007本发明提出的糖双芳基三唑类化合物或其在药学上可接受的盐的合成方法,即以4,6O亚苄基2,3二氧炔丙基D吡喃葡萄糖甲苷为原料,与一系列有机叠氮化物反应得到保护糖双芳基三唑类化合物中间体,经稀盐酸水解得其盐酸盐,中和即得脱保护糖双芳基三唑类化合物,与稀硝酸反应可以得到其硝酸盐。具体步骤如下00081、苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物的合成0009将4,6O亚苄基2,3二氧炔丙基D吡喃葡萄糖甲苷与叠氮化物在室温到80及催化剂存在下反应,后处理,柱层析即可得到保护的糖双芳基三唑类化合物I;反应溶剂可以是质子溶剂叔丁醇和水,或非质子溶剂二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺和水;催化剂是

12、抗坏血酸钠与硫酸铜、CUI或CUBR;4,6O亚苄基2,3二氧炔丙基D吡喃葡萄糖甲苷与叠氮化物的摩尔比为1225;4,6O亚苄基2,3二氧炔丙基D吡喃葡萄糖甲苷与催化剂的摩尔比为10103;00102、脱保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐的合成0011方法一将上述1合成的保护糖双芳基三唑类化合物与稀盐酸15MOL/L在室温到55下反应,除去溶剂,用3060石油醚洗涤固体,干燥即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐;0012方法二将去保护糖双芳基三唑类化合物与稀盐酸15MOL/L在2555下反应,除去溶剂,干燥即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐。00133、脱保护糖双芳基三唑类化合物的合成0

13、014将上述2合成的去保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐与碱反应,后处理即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物;碱可以是氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾;00154、脱保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐的合成0016将上述3合成的去保护糖双芳基三唑类化合物与稀硝酸15MOL/L在25550017下反应,除去溶剂,干燥即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐。0018本发明进一步还提供一种抗真菌、细菌的药物组合物,该药物组合物含有生理有效量的I、II所示的糖双三唑类化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。所述的糖双三唑类化合物在药物中的重量比为0190。0019所述的药学上可接受的载体是药学领域常规的药

14、物载体,如稀释剂、赋形剂等,填充剂如淀粉、蔗糖、微晶纤维素等;粘合剂如淀粉浆、羟丙纤维素、明胶、聚乙二醇等;湿润剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类等;吸收促进剂聚山梨脂、卵磷脂等,表面活性剂伯洛说明书CN102086221ACN102086224A3/22页6沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等等,另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。0020本发明的糖双芳基三唑类化合物可以以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道和非肠道,包括口服、肌肉、皮下和鼻腔。0021本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。0022本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领

15、域的常规生产方法制备,例如使活性成分与一种或多种载体混合,然后将其制成所需的剂型。0023给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏、搽剂或栓剂。0024本发明所述的糖双芳基三唑类化合物对烟曲霉菌、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌表现出显著的抑菌活性,可以在制备抗真菌、细菌药物中获得应用。0025本发明可以制成溶液、乳剂、可湿性粉剂、悬浮剂、粉剂、膏剂、可溶性粉剂、颗粒剂、浸渍了活性化合物的天然材料及包入聚合物材料中的胶囊。0026这些配方是用已知方法生产的,例如将活性化合物与填充物即液体溶剂和或固体载体混合,任选的使用表面活性剂即乳化剂和或分散剂。

16、0027上述液体溶剂,适用的有芳烃如甲苯、卤代芳烃、醇类如丁醇或二醇、脂肪烃等;作为固体载体,使用的有铵盐、天然无机物如粘土、石英、合成无机物如氧化铝或硅酸盐等;作为颗粒剂的固体载体,适用的有粉碎的天然岩石如方解石或白云石、有机材料如椰子壳或玉米芯等;作为乳化剂,适用的有烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐、烷芳基聚二醇醚等;作为分散剂适用的有甲基纤维素。0028这些配方含有0195重量比活性化合物即通式I、II的化合物。0029本发明所述的糖双芳基三唑类化合物可单独配成制剂使用,也可与其他杀菌剂混合使用。具体实施方式0030以下通过对该类若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进

17、一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。0031实施例1甲基2,3O双1N4甲基苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物1的制备0032说明书CN102086221ACN102086224A4/22页7003350ML圆底烧瓶中,依次加入10MLDMSO、5ML水,糖双炔化物500MG,140MMOL,对甲苯基叠氮372MG,280MMOL,抗坏血酸钠55MG,028MMOL,室温搅拌下加入CUSO45H2O35MG,014MMOL,体系变为浅黄色,薄层色谱展开剂乙酸乙酯/石油醚,5/1,V/V跟

18、踪至反应结束,反应体系用20ML水稀释,乙酸乙酯萃取310ML,合并乙酸乙酯层,饱和食盐水洗涤,干燥,减压浓缩,硅胶柱层析洗脱剂乙酸乙酯/石油醚,5/1,V/V,得土黄色固体850MG,即化合物1,产率974,熔点10651072。C05,CHCL3;1HNMR300MHZ,CDCL3,JINHZ823S,1H,TRIAZOLEH,802S,1H,TRIAZOLEH,761D,2H,J83,ARH,750D,2H,J83,ARH,747S,1H,ARH,745S,1H,ARH,737D,3H,J26,PH2H,4H,6H,70D,2H,J26,PH3H,5H,695S,1H,ARH,69168

19、7M,1H,ARH,557S,1H,PHCH,511507M,2H,OCH2,498S,2H,OCH2,491D,1H,3J1,235,1H,430DD,3J6EQ,544,2J6EQ,6AX98,6HEQ,414T,3J4,371,3J4,571,3H,386DDD,1H,3J5,6EQ44,3J5,496,3J5,6AX10,5H,379370M,2H,3J6AX,510,2H,6HAX,364T,1H,3J4,33J4,592,4H,344S,3H,OCH3,239S,6H,ARCH3PPM;13CNMR75MHZ,CDCL314596,14520TRIAZOLEC4,13864,138

20、45CH3PHC4,13719PHC1,13463CH3PHC1,13011,13005,12901,12827,12606,12152,12082PHC2,C3,C4,C5,C6,CH3PHC2,C3,C5,C6,12062,12013TRIAZOLEC5,10150PHCH,9842C1,8182C4,7919C2,7806C3,6899C6,6640,6472OCH2,6221C5,5525C14,OCH3,2100CH3PPM;IRKBR31368,30373,29656,29191,28580,16341,16137,15215,14498,13677,12193,11886,114

21、76,11067,10919,10494CM1;UVCHCL3MAX289NM;ESIMSM/Z647MNA,625MH0034实施例2甲基2,3O双1N4甲氧基苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物2的制备0035说明书CN102086221ACN102086224A5/22页80036按照实施例1的合成方法,反应投料为500MG,140MMOL糖双炔化物、416MG,280MMOL对甲氧基苯基叠氮、55MG,028MMOL抗坏血酸钠、35MG,014MMOL五水合硫酸铜,得到糖浆状化合物844MG,即化合物2,产率921。C05,CHCL3;1HNMR300MHZ,CDC

22、L3,JINHZ826S,1H,TRIAZOLEH,800S,1H,TRIAZOLEH,765D,2H,J88,ARH,W49S,1H,ARH,747S,1H,ARH,74S,1H,ARH,737D,3H,J26,PH2H,4H,6H,70D,2H,J26,PH3H,5H,695S,1H,ARH,690D,1H,ARH,557S,1H,PHCH,516504M,2H,OCH2,499S,2H,OCH2,493D,1H,J33,1H,410DD,1H,3J6EQ,542,2J6EQ,6AX97,6HEQ,405T,3J4,393,3J4,592,3H,385S,6H,2PHOCH3,372T,1

23、H,3J6AX,510,6HAX,361DD,1H,3J2,136,3J2,392,2H,356T,1H,3J4,33J4,592,4H,344S,3H,14H,OCH3PPM;UVCHCL3MAX291NM;ESIMSM/Z647MCH3OHNA,625MCH3OH0037实施例3甲基2,3O双1N3氯苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物3的制备00380039按照实施例1的合成方法,反应投料为500MG,140MMOL糖双炔化物、427MG,280MMOL间氯苯基叠氮、55MG,028MMOL抗坏血酸钠、35MG,014MMOL五水合硫酸铜,得到浅黄色固体927MG,即

24、化合物3,产率861,熔点765778。C05,CHCL3;1HNMR300MHZ,CDCL3,JINHZ838S,1H,TRIAZOLEH,808S,1H,TRIAZOLEH,786S,1H,CLPH2H,773S,1H,CLPH2H,768D,1H,CLPH4H,759T,3H,3J62,CLPH4H,5H,745737M,7H,CLPH6H,PH2H,3H,4H,5H,6H,557S,1H,PHCH,513502M,2H,OCH2,498S,2H,OCH2,493D,1H,说明书CN102086221ACN102086224A6/22页93J1,229,1H,431DD,3J6EQ,54

25、3,2J6EQ,6AX98,6HEQ,405T,3J4,392,3J4,592,3H,387DDD,1H,3J5,6EQ43,3J5,496,3J5,6AX10,5H,379369M,2H,2H,6HAX,364T,1H,3J4,33J4,592,4H,345S,3H,OCH3PPM;13CNMR75MHZ,CDCL314619,14557TRIAZOLEC4,13769PHC1,13713CLPHC3,13547,13540CLPHC1,13074,13069,12912,12868,12855,12831,12605,12161,12095,12058,12051PHC2,C3,C4,C5

26、,C6,CLPHC2,C4,C5,C6,11829,11811TRIAZOLEC5,10155PHCH,9832C1,8181C4,7799C3,6898C6,6613,6460OCH2,6221C5,5529OCH3PPM;IRKBR34254,31182,31003,29166,28708,15966,14932,14668,13768,10885,10440CM1;UVCHCL3MAX290NM;ESIMSM/Z687MNA,665MH0040实施例4甲基2,3O双1N4氯苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物4的制备00410042按照实施例1的合成方法,反应投料为5

27、00MG,140MMOL糖双炔化物、427MG,280MMOL对氯苯基叠氮、55MG,028MMOL抗坏血酸钠、35MG,014MMOL五水合硫酸铜,得到白色固体884MG,即化合物4,产率953,熔点16851693。C05,CHCL3;1HNMR300MHZ,CDCL3,JINHZ832S,1H,TRIAZOLEH,805S,1H,TRIAZOLEH,773D,2H,3J89,CLPH3H,759T,6H,3J89,CLPH2H,5H,6H,742739M,5H,PH2H,3H,4H,5H,6H,557S,1H,PHCH,513503M,2H,OCH2,497S,2H,OCH2,493D,

28、1H,3J1,235,1H,431DD,3J6EQ,543,2J6EQ,6AX98,6HEQ,404T,3J4,33J4,592,3H,386DDD,1H,3J5,6EQ43,3J5,496,3J5,6AX10,5H,378369M,2H,2H,6HAX,364T,1H,3J4,33J4,592,4H,345S,3H,OCH3PPM;13CNMR75MHZ,CDCL314637,14565TRIAZOLEC4,13723PHC1,13540CLPHC4,13442,13421CLPHC2,C6,12986,12980,12913,12834,12612,12155,12135,12083PHC

29、2,C3,C4,C5,C6,CLPHC3,C4,C5,TRIAZOLEC5,10161PHCH,9835C1,8184C4,7942C2,7801C3,6903C6,6629,6463OCH2,6226C5,5531OCH3PPM;IRKBR31438,30936,29181,28632,15028,14549,14037,13752,12295,11772,10443,10908,10443CM1;UVCHCL3MAX289NM;ESIMSM/Z687MNA,665MH0043实施例5甲基2,3O双1N3,4二氯苯基三唑基亚甲基4,6氧苯说明书CN102086221ACN102086224A

30、7/22页10亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物5的制备00440045按照实施例1的合成方法,反应投料为500MG,140MMOL糖双炔化物、521MG,280MMOL3,4二氯苯基叠氮、55MG,028MMOL抗坏血酸钠、35MG,014MMOL五水合硫酸铜,得到白色固体869MG,即化合物5,产率852,熔点17831785。C05,CHCL3;1HNMR400MHZ,CDCL3,JINHZ840S,1H,TRIAZOLEH,807S,1H,TRIAZOLEH,798D,1H,3J24,AR2H,783D,1H,3J24,AR2H,769765M,1H,AR5H,758D,1H,3J88,A

31、R5H,753742M,4H,PH3H,5H,AR6H,740736M,3H,PH2H,4H,6H,556S,1H,PHCH,510500M,2H,OCH2,497492M,3H,OCH2,1H,430DD,3J6EQ,548,2J6EQ,6AX104,6HEQ,402T,3J4,33J4,592,3H,383DDD,1H,3J5,6EQ43,3J5,496,3J5,6AX10,5H,378368M,2H,2H,6HAX,363T,1H,3J4,33J4,596,4H,345S,3H,OCH3PPM;13CNMR100MHZ,CDCL314649,14592TRIAZOLEC4,13725PH

32、C1,13599,13594ARC3,13398,13392ARC4,13282,13269ARC5,13143,13137ARC2,C6,12917,12836ARC1,12613,12213,12206,12153,12093PHC2,C3,C4,C5,C6,11933,11913TRIAZOLEC5,10166PHCH,9837C1,8195C4,7942C2,7803C3,6906C6,6611,6462OCH2,6230C5,5535OCH3PPM;ESIMSM/Z755MNA,733MH0046实施例6甲基2,3O双1N3氟4氯苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合

33、物6的制备0047说明书CN102086221ACN102086224A8/22页110048按照实施例1的合成方法,反应投料为500MG,140MMOL糖双炔化物、476MG,280MMOL3氟4氯苯基叠氮、55MG,028MMOL抗坏血酸钠、35MG,014MMOL五水合硫酸铜,得到白色固体832MG,即化合物6,产率853,熔点13781391。C05,CHCL3;1HNMR400MHZ,CDCL3,JINHZ838S,1H,TRIAZOLEH,806S,1H,TRIAZOLEH,792790M,1H,ARH,779776M,1H,ARH,771767M,1H,ARH,750748M,2

34、H,PH3H,5H,744741M,1H,ARH,737734M,3H,PH2H,4H,6H,730718M,2H,ARH555S,1H,PHCH,510501M,2H,OCH2,499491M,3H,OCH2,1H,429DD,3J6EQ,544,2J6EQ,6AX10,6HEQ,402T,3J4,33J4,592,3H,383DDD,1H,3J5,6EQ44,3J5,492,3J5,6AX10,5H,374360M,3H,2H,4H,6HAX,342S,3H,OCH3PPM;13CNMR100MHZ,CDCL315907,15896ARC3,15657,15646ARC3,14634,14

35、574TRIAZOLEC413719PHC1,13350,13345,13341,12910,12828,12607,12282,12274,12253,12245,12233,12226,12169,12111PHC2,C3,C4,C5,C6,ARC1,C5,C6,TRIAZOLEC5,12014,12006ARC4,11992,11984ARC4,11764,11757ARC2,11742,11734ARC2,10157PHCH,9832C1,8184C4,7938C2,7799C3,6898C6,6608,6456OCH2,6224C5,5528OCH3PPM;ESIMSM/Z723MN

36、A0049实施例7甲基2,3O双1N3硝基苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物7的制备00500051按照实施例1的合成方法,反应投料为500MG,140MMOL糖双炔化物、458MG,280MMOL间硝基苯基叠氮、55MG,028MMOL抗坏血酸钠、35MG,014MMOL五水合硫酸说明书CN102086221ACN102086224A9/22页12铜,得到黄色固体075MG,即化合物7,产率783,熔点17581768。C05,CHCL3;1HNMR300MHZ,CDCL3,JINHZ870S,1H,NO2PH2H,860S,1H,NO2PH2H,854S,1H,TRI

37、AZOLEH,831825M,4H,TRIAZOLEH,NO2PH4H,5H,800D,1H,3J80,NO2PH5H,768T,1H,3J82,NO2PH5H,750T,2H,4J36,PH3H,5H,736T,3H,4J36,PH2H,4H,6H,558S,1H,PHCH,515504M,2H,OCH2,500D,2H,4J17,OCH2,496D,1H,3J1,233,1H,432DD,3J6EQ,543,2J6EQ,6AX98,6HEQ,406T,3J4,33J4,592,3H,388DDD,1H,3J5,6EQ43,3J5,494,3J5,6AX99,5H,380370M,2H,2H

38、,6HAX,366T,1H,3J4,33J4,592,4H,347S,3H,OCH3PPM;13CNMR75MHZ,CDCL314878NO2PHC1,14660,14603TRIAZOLEC4,13760PHC1,13753,13712NO2PHC3,13092,13086,12911,12831,12607,12585,12563,12311,12296PHC2,C3,C4,C5,C6,NO2PHC4,C5,C6,12181,12119TRIAZOLEC5,11526,11515NO2PHC2,10156PHCH,9824C1,8184C4,7935C2,7798C3,6895C6,659

39、5,6457OCH2,6220C5,5531OCH3PPM;IRKBR31551,30121,29195,28706,15358,14549,13536,12245,10892,10478CM1;UVCHCL3MAX295NM;ESIMSM/Z709MNA,687MH0052实施例8甲基2,3O双9N4硝基苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物8的制备00530054按照实施例1的合成方法,反应投料为500MG,140MMOL糖双炔化物、458MG,280MMOL对硝基苯基叠氮、55MG,028MMOL抗坏血酸钠、35MG,014MMOL五水合硫酸铜,得到浅黄色固体080MG

40、,即化合物8,产率835,熔点10971108。C05,CHCL3;1HNMR300MHZ,CDCL3,JINHZ856S,1H,TRIAZOLEH,842D,2H,3J89,NO2PH3H,832D,2H,3J89,NO2PH5H,825S,1H,TRIAZOLEH,809D,2H,3J89,NO2PH2H,778D,2H,3J89,NO2PH6H,753T,2H,4J36,PH3H,5H,741T,3H,4J36,PH2H,4H,6H,559S,1H,PHCH,517506M,2H,OCH2,501496M,3H,OCH2,1H,432DD,1H,3J6EQ,543,2J6EQ,6AX98

41、,6HEQ,404T,3J4,33J4,592,3H,388DDD,1H,3J5,6EQ43,3J5,494,3J5,6AX99,5H,380371M,2H,2H,6HAX,366T,1H,3J4,33J4,592,4H,346S,3H,OCH3PPM;13CNMR75MHZ,CDCL314692NO2PHC4,14627TRIAZOLE说明书CN102086221ACN102086224A10/22页13C4,13718PHC1,12928,12844,12618,12552,12546,12167,12108PHC2,C3,C4,C5,C6,NO2PHC1,C2,C3,C5,C6,1204

42、8,12018TRIAZOLEC5,10166PHCH,9816C1,8175C4,7962C2,7789C3,6899C6,6604,6453OCH2,6225C5,5535OCH3PPM;IRKBR31389,29228,28567,15992,15261,14514,13719,13437,12316,108914,10446CM1;UVCHCL3MAX296NM;ESIMSM/Z709MNA0055实施例9甲基2,3O双1N4乙氧羰基苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物9的制备00560057按照实施例1的合成方法,反应投料为500MG,140MMOL糖双炔化物、5

43、34MG,280MMOL对乙氧羰基苯基叠氮、55MG,028MMOL抗坏血酸钠、35MG,014MMOL五水合硫酸铜,得到白色固体806MG,即化合物9,产率780,熔点18301839。C05,CHCL3;1HNMR300MHZ,CDCL3,JINHZ844S,1H,TRIAZOLEH,822812M,5H,TRIAZOLEH,AR2H,6H,790D,2H,3J86,AR3H,768D,2H,3J86,AR5H,750T,2H,4J33,PH3H,5H,740T,3H,4J33,PH2H,4H,6H,560S,1H,PHCH,517507M,2H,OCH2,501S,2H,OCH2,496

44、D,1H,3J1,235,1H,445Q,4H,3J71,2CH2CH3,434DD,3J6EQ,543,2J6EQ,6AX98,6HEQ,407T,3J4,33J4,592,3H,387DDD,1H,3J5,6EQ43,3J5,496,3J5,6AX10,5H,381372M,2H,2H,6HAX,367T,1H,3J4,33J4,592,4H,345S,3H,OCH3,145T,6H,3J71,2CH3CH2PPM;13CNMR75MHZ,CDCL316839CO,14650,14582TRIAZOLEC4,13989ARC1,13722PHC1,13124,13119,13049,130

45、29,12918,12837,12613,12148,12081PHC2,C3,C4,C5,C6,ARC2,C3,C4,C5,C6,11977,11956TRIAZOLEC5,10165PHCH,9837C1,8187C4,7942C2,7801C3,6904C6,6624,6463OCH2,6227C5,6136CH3CH2,5532OCH3,1429CH3CH2PPM;IRKBRV31448,29912,29349,28683,17208,16085,14447,14088,13679,12910,11784,10883,10448,10043CM1;UVCHCL3MAX296NM;ESI

46、MSM/Z779MK,763MNA,740M0058实施例10甲基2,3O双1N4溴苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物10的制备0059说明书CN102086221ACN102086224A11/22页140060按照实施例1的合成方法,反应投料为500MG,140MMOL糖双炔化物、553MG,280MMOL对溴苯基叠氮、55MG,028MMOL抗坏血酸钠、35MG,014MMOL五水合硫酸铜,得到白色固体902MG,即化合物10,产率857,熔点875896。C05,CHCL3;1HNMR300MHZ,CDCL3,JINHZ832S,1H,TRIAZOLEH,806S

47、,1H,TRIAZOLEH,769761M,4H,BRPH3H,5H,757D,2H,3J87,BRPH2H,750T,1H,J36,PH3H,5H,745D,2H,3J87,BRPH6H,738D,3H,J23,PH2H,4H,6H,557S,1H,PHCH,510502M,2H,OCH2,496S,2H,OCH2,493D,1H,3J1,235,1H,431DD,3J6EQ,543,2J6EQ,6AX98,6HEQ,402T,3J4,33J4,592,3H,385DDD,1H,3J5,6EQ43,3J5,496,3J5,6AX10,5H,379369M,2H,2H,6HAX,364T,1H

48、,3J4,33J4,592,4H,345S,3H,OCH3PPM;13CNMR75MHZ,CDCL314638,14568TRIAZOLEC4,13722PHC1,13586BRPHC1,13282,13276,12912,12833,12611,12230,12209,12177,12158,PHC2,C3,C4,C5,C6,BRPHC2,C3,C4,C5,C6,12140,12076TRIAZOLEC5,10160C7,PHCH,9834C1,8184C4,7940C2,7800C3,6902C6,6626,6461OCH2,6225C5,5530OCH3PPM;IRKBR31383,30122,29325,29138,28704,16376,15607,14981,14548,14009,13722,12295,11755,11518,10901,10436CM1;UVCHCL3MAX287NM;ESIMSM/Z777MNA,755MH0061实施例11甲基2,3O双1N4三氟甲基苯基三唑基亚甲基4,6氧苯亚甲基D吡喃葡萄糖苷简称化合物11的制备0062说明书CN102086221ACN102086224A12/22页150063按照实施例1的合成方法,反应投料为500MG,140MMOL糖双炔化物、521MG,280MMOL对三氟甲基苯


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