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    枸橼酸喷托维林片及其制备方法.pdf

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    枸橼酸喷托维林片及其制备方法.pdf

    (19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202310552700.0(22)申请日 2023.05.16(71)申请人 地奥集团成都药业股份有限公司地址 610000 四川省成都市高新区合瑞路518号(72)发明人 唐渊张罗伟朱昱锦李小欢施远贵许皓(74)专利代理机构 成都顶峰专利事务所(普通合伙)51224专利代理师 张凯(51)Int.Cl.A61K 9/20(2006.01)A61K 31/205(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61K 47/02(2006.01)A61P 11/14(2006.01)(54)发明名称一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法,属于医药制备技术领域。将滑石粉预先和枸橼酸喷托维林原料进行混合,在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜,避免枸橼酸喷托维林原料与压片冲模直接接触,进而解决了在冲压过程中粘冲的问题。在制粒过程中控制水分含量,降低处方水分、将部分滑石粉内加,并取消外加玉米淀粉,有效解决素片硬度较低的问题,提高素片的硬度。控制枸橼酸喷托维林原料的加入粒径的配比,将过筛和整粒后原料合并使用,既保证产品的混合均匀性又不会浪费大量原料药。改变包衣处方,直接将包衣片崩解时限降低到13min,保证了产品的质量。制备方法中各原辅料外加、内加的分层处理,解决了生产过程中的问题,提高了效率。权利要求书2页 说明书12页 附图1页CN 116492307 A2023.07.28CN 116492307 A1.一种枸橼酸喷托维林片,其特征在于,包括原料成分:枸橼酸喷托维林25份,填充剂4080份,粘合剂15份,硬脂酸镁0.53份和润滑剂530份;所述枸橼酸喷托维林粒度为:24目筛以上占比不超过10和80目以下原料占比不超过10;所述粘合剂为玉米淀粉;所述填充剂为蔗糖、玉米淀粉与滑石粉的混合物;所述蔗糖、玉米淀粉与滑石粉的质量比为17.5:46:12;所述润滑剂为滑石粉;所述润滑剂的中值粒径为515 m;所述硬脂酸镁的中值粒径为530 m;还包括包衣成分:蔗糖300500份,糊精1030份,碳酸钙1020份,滑石粉300450份,柠檬黄0.050.15份和虫白蜡12份。2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸喷托维林片,其特征在于,包括原料成分:枸橼酸喷托维林25份,填充剂64.92份,粘合剂2.3份,硬脂酸镁1.5份和润滑剂12份;还包括包衣成分:蔗糖425份,糊精20份,碳酸钙14.5份,滑石粉375份,柠檬黄0.09份和虫白蜡1.15份。3.根据权利要求1或2所述的一种枸橼酸喷托维林片,其特征在于,所述填充剂中的蔗糖经粉碎后,过80100目滤筛获得。4.一种如权利要求书13任一项所述的枸橼酸喷托维林片的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:A、制备粘合剂的粉浆:在粘合剂中加入不低于95的纯化水,搅拌分散均匀,配置成10wt粘合剂的粉浆;B、按照相应质量份数将填充剂混合后,加入粘合剂的粉浆进行制粒、干燥、整粒后,得到空白颗粒;C、按照相应质量份数选取枸橼酸喷托维林和部分润滑剂外加混合,待润滑剂包裹枸橼酸喷托维林,并在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜,然后加入A中获得的空白颗粒、混合、过网筛后,再外加硬脂酸镁混合,获得总混颗粒;D、对C中获得的总混颗粒进行压片后,包衣,完成。5.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法,其特征在于,所述枸橼酸喷托维林和部分润滑剂混合310min。6.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法,其特征在于,所述加入A中获得的空白颗粒、混合310min;过1.52.0mm网筛。7.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法,其特征在于,所述加入硬脂酸镁混合310min。8.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法,其特征在于,所述制粒采用高效湿法造粒装置进行。9.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法,其特征在于,所述干燥时采用进风温度80,控制进风温度105,设置风机频率3050Hz。权利要求书1/2 页2CN 116492307 A210.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法,其特征在于,所述压片时采用:按理论片重0.116g/片压片,冲模规格为直径6.5mm深凹,片重差异7.0。权利要求书2/2 页3CN 116492307 A3一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法技术领域0001本发明属于医药制备技术领域,具体涉及一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法。背景技术0002枸橼酸喷托维林为白色或类白色的结晶性或颗粒性粉末;无臭、味苦。在水中易溶,在乙醇中溶解,在氯仿中略溶,在乙醚中几乎不溶。枸橼酸喷托维林片现行行业标准参照 中国药典 2015版。枸橼酸喷托维林适用于各种原因引起的干咳。该药品具有中枢及外周性镇咳作用,其镇咳作用强度约为可待因的1/3。除对延髓的呼吸中枢有直接的抑制作用外,还有轻度的阿托品样作用。可使痉挛的支气管平滑肌松弛,减低气道阻力。0003但是现有技术在片剂枸橼酸喷托维林的制备过程中,总是由于枸橼酸喷托维林属于低熔点药物,粉末直接压片容易出现粘冲的问题;压片时片剂的硬度较差;原料混合不均匀;包衣崩解时限较长的技术问题。发明内容0004本发明的第一目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片,其中通过将滑石粉包裹枸橼酸喷托维林原料,在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜,避免了枸橼酸喷托维林原料与压片冲模直接接触,进而解决了该产品在冲压过程中粘冲的问题。0005本发明的第二目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片,其中通过在制粒过程中控制水分含量,降低处方水分、将部分滑石粉内加,并取消外加玉米淀粉,可有效解决素片硬度较低的问题,提高素片的硬度。0006本发明的第三目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片,其中通过控制枸橼酸喷托维林原料的加入粒径的配比,预先将原料过24目筛,再将未通过24目筛的原料使用1.2mm筛网进行整粒,将过筛和整粒后原料合并使用,既能保证该产品的混合均匀性又不会浪费大量原料药。0007本发明的第四目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片,通过改变包衣处方,将原包衣处方中的桃胶更换为碳酸钙和糊精后,直接将包衣片崩解时限从51min,降低到13min。0008本发明的第五目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片的制备方法,该方法中通过各原料外加、内加的分层处理,进一步解决了生产过程中的问题,提高了制备效率。0009本发明通过以下技术方案实现:0010一种枸橼酸喷托维林片,包括原料成分:0011枸橼酸喷托维林25份,填充剂4080份,粘合剂15份,硬脂酸镁0.53份和润滑剂530份;0012所述枸橼酸喷托维林粒度为:24目筛以上占比不超过10和80目以下原料占比不超过10;0013所述粘合剂为玉米淀粉;0014所述填充剂为蔗糖、玉米淀粉与滑石粉的混合物;所述蔗糖、玉米淀粉与滑石粉的说明书1/12 页4CN 116492307 A4质量比为17.5:46:12;0015所述润滑剂为滑石粉;0016所述润滑剂的中值粒径为515 m;0017所述硬脂酸镁的中值粒径为530 m;0018还包括包衣成分:蔗糖300500份,糊精1030份,碳酸钙1020份,滑石粉300450份,柠檬黄0.050.15份和虫白蜡12份。0019上述枸橼酸喷托维林包括先过药典筛的2号筛:24目后的枸橼酸喷托维林原料,将未通过的原料使用1.2mm筛网进行整粒,将过筛和整粒后原料合并使用。该原料处理方式主要是限制枸橼酸喷托维林的粒度,包括但不局限于上述预处理方式所得到的的粒度范围为:不能通过24目筛的原料占比不超过10,能通过80目筛的原料占比不超过10。上述该种对于原料的处理方式,避免了原料的浪费,提高原料的利用率。0020作为优选地,包括原料成分:0021枸橼酸喷托维林25份,填充剂64.92份,粘合剂2.3份,硬脂酸镁1.5份和润滑剂12份;0022还包括包衣成分:蔗糖425份,糊精20份,碳酸钙14.5份,滑石粉375份,柠檬黄0.09份和虫白蜡1.15份。0023作为优选地,所述填充剂中的蔗糖经粉碎后,过80100目滤筛获得。0024一种枸橼酸喷托维林片的制备方法,包括如下步骤:0025A、制备粘合剂的粉浆:在粘合剂中加入不低于95的纯化水,搅拌分散均匀,配置成10wt粘合剂的粉浆;0026B、按照相应质量份数将填充剂混合后,加入粘合剂的粉浆进行制粒、干燥、整粒后,得到空白颗粒;0027C、按照相应质量份数选取枸橼酸喷托维林和部分润滑剂外加混合,待润滑剂包裹枸橼酸喷托维林,并在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜,然后加入A中获得的空白颗粒、混合、过网筛后,再外加硬脂酸镁混合,获得总混颗粒;0028D、对C中获得的总混颗粒进行压片后,包衣,完成。0029作为优选地,所述枸橼酸喷托维林和部分润滑剂混合310min。0030作为优选地,所述加入A中获得的空白颗粒、混合310min;过1.52.0mm网筛。0031作为优选地,所述加入硬脂酸镁混合310min。0032作为优选地,所述制粒采用高效湿法造粒装置进行。0033作为优选地,所述干燥时采用进风温度80,控制进风温度105,设置风机频率3050Hz。0034作为优选地,所述压片时采用:按理论片重0.116g/片压片,冲模规格为直径6.5mm深凹,片重差异7.0。0035与现有技术相比,本发明至少具有如下技术效果:0036(一)本发明提供一种枸橼酸喷托维林片,其中通过将滑石粉包裹枸橼酸喷托维林原料,在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜,避免了枸橼酸喷托维林原料与压片冲模直接接触,进而解决了该产品在冲压过程中粘冲的问题。0037(二)该枸橼酸喷托维林片,其中通过在制粒过程中控制水分含量,降低处方水分、说明书2/12 页5CN 116492307 A5将部分滑石粉内加,并取消外加玉米淀粉,可有效解决素片硬度较低的问题,提高素片的硬度。0038(三)该枸橼酸喷托维林片,其中通过控制枸橼酸喷托维林原料的加入粒径的配比,预先将原料过24目筛,再将未通过24目筛的原料使用1.2mm筛网进行整粒,将过筛和整粒后原料合并使用,既能保证该产品的混合均匀性又不会浪费大量原料药。0039(四)该枸橼酸喷托维林片,通过改变包衣处方,将原包衣处方中的桃胶更换为碳酸钙和糊精后,直接将包衣片崩解时限从51min,降低到13min。0040(五)该枸橼酸喷托维林片的制备方法,该方法中通过各原料外加、内加的分层处理,进一步解决了生产过程中的问题,提高了制备效率。附图说明0041图1为实施例1的工艺流程图。具体实施方式0042下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围,实施例中未注明的具体条件,按照常规条件或者制造商建议的条件进行,所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。0043实施例1:00441、处方及组成0045说明书3/12 页6CN 116492307 A6004600472、小试用设备、模具信息0048序号设备名称/型号型号1高效湿法造粒机HZ61016 2摇摆式颗粒机YK1603多功能制粒制丸包衣机FLB5C4粉碎整粒机FZB1505旋转压片机(冲模:直径6.5mm,深凹冲模)ZP86三维混合机HD20B7高效智能包衣机BG5H00493、拟定小试工艺流程图,具体如图1所示。00504、小试生产操作过程描述(以5万片/批为例)00514.1配料、称料:将各辅料按处方量称量,装袋,标识,备用。蔗糖需过80目筛后称量,枸橼酸喷托维林先过24目筛,将未过24筛的原料过1.2mm筛网进行整粒,合并称量,备用。00524.2粘合剂配制:将处方量115.0g玉米淀粉(粘合剂)加入2000mL烧杯中,加入适量纯化水搅拌分散均匀,在搅拌情况下,加入纯化水(95)配置成10的玉米淀粉浆1150g,搅拌均匀,备用。00534.3制粒00544.3.1参数设置:高效湿法造粒机搅拌低转设定100r/min,搅拌高转设定220r/min,切刀低转设定900r/min,切刀高转设定2100r/min。00554.3.2预混:依次将玉米淀粉2300.0g、蔗糖875.0g、滑石粉600.0g加入湿法造粒机中,干粉低搅低切混合180s。00564.3.3加浆:将1150.0g浓度为10的玉米淀粉浆通过雾化加浆或手工倒入的方式加入湿法制粒机,高搅高切180s60s,出料。00574.4湿整粒:使用5*5方孔筛网进行湿整粒。00584.5干燥:设置进风温度80,控制进风温度105,设置风机频率3050Hz,抖袋间隔时间设定100s,抖袋次数设定4N;干燥过程中检测颗粒水分,记录数据,出料准备整粒。00594.6整粒:将空白颗粒使用粉碎整粒机1.2mm筛网进行整粒。00604.7总混:先将原料药和外加的滑石粉在混合机中混合3min,再加入空白颗粒混合3min,出料,过2.0mm筛网整粒机,将整粒后的物料和硬脂酸镁一起混合3min。00614.8压片:按理论片重0.116g/片压片,冲模规格为直径6.5mm深凹,片重差异说明书4/12 页7CN 116492307 A77.0,监测压片压力、硬度、片重、脆碎度。00624.9包衣(以2kg素片为例)00634.9.1包衣液的配制00644.9.1.1单糖浆的配制:称取1133g纯化水加入烧杯中,开启加热,待水微沸,开启搅拌,加入1700g蔗糖,继续加热、搅拌煮沸,煮沸后,间歇开启加热24次保持微沸40分钟,停止搅拌、加热,除去熬糖过程中的表面悬浮的漂浮物,用80目标准筛过筛780g做单糖层和色糖层用单糖浆,其余留在烧杯内,备用。单糖浆浓度:单糖浆温度80时,用比重计测,比重1.281.34g/cm3。00654.9.1.2色糖浆的配制:准确称取柠檬黄0.36g,加入14g纯化水中分散均匀,然后倒入300g热单糖浆中,搅拌均匀备用。00664.9.1.3单糖混浆的配制:开启化糖烧杯的搅拌、加热,待单糖浆1600g微沸后关闭加热,加入滑石粉800g,碳酸钙0.048g、糊精80g,待滑石粉全部润湿后,持续搅拌5分钟使单糖浆混合均匀,停止搅拌,过40目标准筛,备用。00674.9.2包衣操作0068用BG5H型高效智能包衣机包衣,每批1锅进行包衣;即每锅重量2kg。高效包衣锅转速根据包衣过程中的实际需要控制在69转/分。00694.9.2.1包底层粉衣层0070枸橼酸喷托维林片底片加入适量糖浆,撒粉,匀浆搅拌均匀后开启冷风,干燥3060分钟,控制片床温度在35内。控制锅速69rpm,进风温度控制85,出风温度控制在3845之间。在包粉衣层加入单糖混浆时,操作人员先确认排风温度44,再关闭热风和排风,然后将60g3g单糖混浆快速加入锅内的药片上,调整包衣锅转速89rpm,自动匀浆,使胶糖混浆均匀的附着在每片药片片面上,匀浆后,每层根据情况加入适量滑石粉,防止产生珠头,待滑石粉完全被药片吸收后,将转速调整至67rpm,开启排风和热风开始干燥,每层匀浆干燥时间共20分钟,待药片充分干燥后,再加第二次混浆,如此反复数次,直至片胚棱角被包住即可转入包糖衣层,整个过程一般不少于4小时,以保证层层干燥。(1015层)。待底层粉衣层包好后,将药片出锅,并对高效包衣机按大清场要求清洁(根据实际情况)。每批撒粉滑石粉约用量350g(根据实际情况调整用量)。00714.9.2.2单糖层、色糖层、打光0072用BG5H高效智能包衣机继续包衣00734.9.2.2.1单糖层0074共包1015层,单糖浆用量从25mL12mL之间逐渐递减。00754.9.2.2.2色糖层0076共包10层,每层色糖浆用量1214mL。00774.9.2.2.3单糖浆、加入适量温热浓糖浆,匀浆搅拌均匀,吹热风干燥(片床温度37)。待衣层徐徐干燥,如此反复包1015层。每次糖浆量以片子全部湿润稍多为度,干燥间隔10分钟。00784.9.2.2.4第69层色糖浆应适量开启热风,对药片加热。00794.9.2.2.5第10层色糖浆加入混匀后,停锅待包衣片重量、外观符合质量标准后,加入最后一次糖浆,立即匀浆搅拌,待其均匀分布于片子表面(但未干),片面刚开始出现白说明书5/12 页8CN 116492307 A8色丝状糖霜时即可停锅。间隙开动包衣锅翻动数次,待翻动无粘结现象,手触片面有冷硬爽感,锅壁干燥,无潮感,即可磨光。停机闷锅(根据实际情况1015分钟或者3060分钟)。00804.9.2.2.6每层干燥完毕,先关闭热风和排风,再进行下一层包衣操作。00814.9.2.3打光操作0082每批虫白蜡用量4.6g00834.9.2.3.1闷锅(根据实际情况1015分钟或者3060分钟)后,转动高效包衣机,控制锅速812转/分钟,筛入蜡粉,打光,直至片面光亮为止。00844.9.2.3.2打光后的糖衣片置除湿间内除湿。00854.9.2.3.3剩余的物料(包括单糖混浆、单糖浆、色糖浆、滑石粉等)做废弃物处理。00865、结果00875.1处方筛选过程:如下为除包衣成分外其他原料的配置模式5.1.1增加片剂硬度考察00885.1.1.1处方00890090各例子工艺简述如下表所示说明书6/12 页9CN 116492307 A9009100920093素片硬度较低的技术问题:0094通过上述实验可知,取消外加玉米淀粉,控制空白颗粒的水分,可有效改善素片的硬度,保证物料的可压性。00955.1.2包衣考察:基于包衣成分的原料配置模式00965.1.2.1使用糖衣传统处方进行包衣,会导致糖衣片的崩解时间较长,因此通过调整糖衣的处方,能够有效的降低糖衣片的崩解时限,保证产品的质量与疗效。009700985.1.2.2包衣后影响因素考察说明书7/12 页10CN 116492307 A10009901005.1.2.3结论0101上述表格显示:由于桃胶属于胶体,其具有粘性强、包裹性能强,不容易散开的特性。而糊精属于低粘性物质,碳酸钙属于没有粘性的物质。由处方结果可知,将包衣处方中的桃胶换成碳酸钙和糊精后,包衣片的崩解时限极大改善,由最初的51min降到13min,满足生产需求。并且通过稳定性考察可知,使用实施例的处方包糖衣后,产品的稳定性良好,满足药典要求。010251.3混合均匀性考察01035.1.3.1原料药粒径分布0104筛网2号筛3号筛4号筛5号筛小于5号筛占比()25.232.420.814.36.90105由于该处方原料药粒径较粗,未通过24目筛的原料药,占比达到了25,原料药的粒径对混合均匀性会产生影响,故将考察不同原料药处理方式对产品质量及混合均匀性的影响。01065.1.3.2处方考察说明书8/12 页11CN 116492307 A1101070108说明书9/12 页12CN 116492307 A1201095.1.3.3结论0110本次对比实验除了原料药的预处理方式不一样,其余工艺及处方均一致,通过上述实验可知,当原料不进行预处理时,其混合的含量均匀性较差,无法满足生产需求,当原料药使用24目筛分后,其混合均匀性较好,但是不能通过24目筛的原料较多,若不进行预处理,则会造成大量的浪费,因此,采用将不能通过24目的原料整粒后和通过24目的原料合并使用,既能保证混合均匀性和药品的质量,同时又能节省大量的原料药,造成不必要的浪费。01115.1.4粘冲解决方式考察0112通过整个研究实验可知,本产品的粘冲问题一直存在,其主要原因是枸橼酸喷托维林的熔点较低,压片时和冲模接触,产热后易发生粘冲,因此,通过细粒径的润滑剂先和原料药混合,使原料药表面粘附一层润滑剂,形成一个保护膜,阻止原料和冲模直接接触,可以有效防止粘冲,具体方式如下。01135.1.4.1处方及工艺0114本次对比的处方一致,具体工艺为先将内加辅料通过湿法制粒干燥后得到空白颗粒,再使用通过下述预处理后的原料和对应的滑石粉进行混合,混合后加入空白颗粒继续混合,然后加入对应的硬脂酸镁混合,再进行压片。说明书10/12 页13CN 116492307 A13011501165.1.4.2结论0117通过上述实验可知,粘冲的主要问题在于以前使用的滑石粉和硬脂酸镁粒径较大,将滑石粉和硬脂酸镁更换为细粒径时,粘冲问题得以解决。0118因该原料粒径较粗,24目以上原料占比较大,为了保证混合均匀性,对原料做了以上处理,通过实验可知,原料通过整粒后,不影响该产品的压片性能。01196、总结0120该品种主要存在压片时粘冲、素片硬度较低、颗粒混合不均匀、包衣片崩解时间较长的问题,通过小试实验,这几个问题已基本解决。01216.1素片硬度较低0122通过改变处方工艺,降低处方水分、将部分滑石粉内加,并取消外加玉米淀粉,可有效解决素片硬度较低的问题,提高素片的硬度。说明书11/12 页14CN 116492307 A1401236.2粘冲0124粘冲主要原因为该原料药熔点较低,和冲模直接接触后,易粘冲,故使用细粒径的滑石粉先将原料混合包裹后,保证原料不与冲模直接接触,能有效解决该产品的粘冲问题。01256.3颗粒混合不均匀0126该品种规格较低为25mg,该品种原料药较粗,其中大于24目筛的原料药占比可达25,原料药较粗是混合不均匀的主要因素,实验室通过使用手工过24目筛后的原料进行混合,原料混合均匀性能满足生产需求(RSD5),但是该方式会损失较多的原料,造成生产成本增加。0127为了降低生产成本,预先将原料过24目筛,再将未通过的原料头子使用1.2mm筛网进行整粒,将过筛和整粒后原料合并使用,既能保证该产品的混合均匀性又不会浪费大量原料药。01286.4包衣片崩解时限较长0129通过改变包衣处方,将原包衣处方中的桃胶更换为碳酸钙和糊精后,直接将包衣片崩解时限从51min,降低到13min。0130最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。说明书12/12 页15CN 116492307 A15图1说明书附图1/1 页16CN 116492307 A16

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