用于血液过滤术或血液透析术之医药组合物 【技术领域】
本发明系关于一种不易沉淀且易于使用的血液过滤或透析液及一种贮存本发明血液过滤或透析液之医药产品。
背景技术
血液透析系经由半透膜的两端血液及透析液中的分子，经浓度的差异而互相产生自由扩散的现象(diffusion)叫作透析作用。经由半透膜可使血液中的尿毒分子，经由透析液带出体外。如果在透析液边加上负压或高渗透压物质如高浓度葡萄糖，则会使血液中的水份大量的移到透析液中，而带离人体，此种作用称为超滤(ultrafiltation)。
血液透析是靠扩散(diffusion)及超滤(ultrafiltration)来移除尿毒分子，但血液过滤则经由大量移除水分产生的对流效果(convection)来清除尿毒，与人体肾脏去除毒素的方式类似。所谓对流传导是利用Starling定律，借着体液排出时，将溶解于其中之溶质一起带出体外，血液过滤术就是利用这种方式来清除废物。除对流传导外，还要将不含尿毒素的补充液输入体内，藉以维持体液及电解质之完整性，并且稀释体内残余毒素之浓度藉以达到降低浓度的目的。连续性动静脉血液过滤术(continuous arteriovenous hemofiltration，CAVH)与血液过滤术相同是采用对流传导之原理来排除废物，再填充适量之补充液加以稀释。不同的是，前者只利用动静之压力差，而后者则是利用超滤帮浦。
不论是血液透析或血液过滤都需要适当之血液透析/血液过滤液，以维持体液及电解质的稳定。中国台灣地區第527194公告号专利揭示一种用于血液过滤术之补充液，其含有NaCl、镁衍生物及CaCl2.2H2O，其中NaCl：镁衍生物加CaCl2.2H2O之毫当量/升(meq/l)比值为10-30：1，CaCl2.2H2O：镁衍生物之毫当量/升比值为0.5-8.0：1，但镁衍生物排除硫酸镁。血液透析或血液过滤液的成份及浓度决定于病人的需要，基本上钠离子浓度约在140mEq/L左右。
血液透析或血液过滤液宜以碳酸盐为缓冲剂。钙离子及镁离子要随时补充，但钙离子及镁离子与碳酸盐相遇容易发生沉淀，且血液透析或血液过滤液于使用前须加热至约与体温相当，而此加热使沉淀增加。由于上述沉淀原因，为减少沉淀的发生，目前国内外所采用血液透析或血液过滤液均在使用前临时调配再予加热或将预先将会沉淀的成分分开调配成溶液后，再于使用前予以混合并加热。上述过程易发生离子浓度控制不稳定，且制备过程手续烦琐之缺点。例如，Gambro Inc.(Stockholm，Sweden)所生产的血液过滤/血液透析液产品，其碳酸氢纳溶液须置于一分离容器并在使用前立即加入含其它成份之溶液。
因此，仍有需要发展一种不易沉淀且使用方便之血液透析或血液过滤液。
【发明内容】
本发明提供一种血液过滤或透析液，其成份包含钠盐或其水合物、镁盐或其水合物、钙盐或其水合物及有机酸盐或其水合物，其中该有机酸根离子与钙离子的Ksp值大于6×10-9(25℃)；限制条件为当该有机酸为乳酸根时，其浓度低于30毫摩尔/升。
本发明另提供一种医药产品，该产品包含至少两个隔间或独立包装，且组成本发明血液过滤或透析液之组份系以不同组合分置于该等隔间或包装，其中包含钙盐之隔间或包装不包含碳酸盐。
【具体实施方式】
本发明系关于一种不易沉淀且易于使用的血液过滤或透析液，该血液过滤或透析液可在45℃以下，超过24小时不产生沉淀。本发明系使用有机酸根或其水合物作为抗沉淀剂阻止碳酸钙沉淀产生。据此，本发明血液过滤或透析液不须在使用前立即混合钙盐溶液及碳酸盐溶液，易于使用。
本发明提供一种血液过滤或透析液，其成份包含钠盐或其水合物、镁盐或其水合物、钙盐或其水合物及有机酸盐或其水合物，其中该有机酸根离子与钙离子的Ksp值大于6×10-9(25℃)；限制条件为当该有机酸为乳酸根时，其浓度低于30毫摩尔/升。
本文中之“Ksp值”为当溶液解离达平衡后，因为这些反应物以及生成物离子的浓度皆不改变，这些离子浓度就会达成一个固定的比例，我们叫它溶解度积常数(solubility product constant，Ksp)。Ksp的数值愈大，表示溶液中离子的浓度也愈大；也就是水溶解化合物时，化合物在水中分解成离子的数量也就愈多。
本文中之“血液过滤术”系指用对流传导之原理来排除废物，再补充适量之补充液加以稀释之技术，包括连续性动静脉血液过滤(CAVH)、连续性动静脉血液透析(continuous artery venous hemodialysis，CAVHD)、连续性静脉至静脉血液过滤(Continuous venovenous hemofiltration，CVVH)、连续性静脉至静脉血液透析过滤(Continuous venovenous hemodiafiltration CVVHDF)及其它改良之血液过滤术。
本文中之“血液透析术”系指将病人血液中的溶质和水分通过半透膜移入透析液中之技术，包括高效率透析术、高透量透析术及连续性血液透析术等。
本文中之“沉淀”系指依照USP 30版法规注射液标准，每升溶液中粒径大于25μm之粒子不得超过3个(USP 30，<788>Particulate Matter inInjection，第321至324页)。
根据本发明之一具体实施方式，该血液过滤或透析液中之钠盐或其水合物为氯化钠、碳酸氢钠、硫酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、琥珀酸钠、苹果酸钠、或其水合物或其组合；镁盐或其水合物为氯化镁、碳酸镁、硫酸镁、或其水合物或其组合；钙盐或其水合物为氯化钙、葡糖酸钙、硫酸钙、其水合物或其组合；及有机酸根或其水合物为柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、琥珀酸根、苹果酸根、或其水合物或其组合。优选的钠盐为乳酸钠、酒石酸钠、柠檬酸钠、琥珀酸钠、苹果酸钠、碳酸氢钠或其水合物或其水合物之组合；镁盐为氯化镁或氯化镁·6H2O；钙盐为氯化钙或氯化钙·2H2O；及有机酸根之来源为乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、琥珀酸钠、苹果酸钠、或其水合物或其组合。根据本发明之一优选的实施方式，上述柠檬酸根或其水合物之来源包括，但不限于柠檬酸、柠檬酸水合物、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁。上述乳酸根或其水合物之来源包括，但不限于乳酸、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、乳酸镁三水合物。
本发明之血液过滤或透析液中各离子来源之盐类系以本领域已知的方式用合适的盐类混合适当比例并与注射用水混合而形成均匀之溶液。根据本发明之一实施方式，该血液过滤或透析液之成份包含0.1-3.5mg/l之乳酸钠、4.0-7.5mg/l之氯化钠、0.05-0.35mg/l之氯化镁、0.1-0.4mg/l之氯化钙及0-5.5mg/l之碳酸氢钠。优选地，该血液过滤或透析液之成份包含0.3-2.5乳酸钠、4.5-6.5mg/l之氯化钠、0.05-0.3mg/l之氯化镁及0.15-0.35mg/l之氯化钙。更优选地，该血液过滤或透析液之成份包含约0.90mg/l之乳酸钠、约5.90mg/l之氯化钠、约0.20mg/l之氯化镁、约0.18mg/l之氯化钙及约2.69mg/l之碳酸氢钠。根据本发明之另一实施方式，该血液过滤或透析液之成份包含0.025-6.65mg/l之柠檬酸钠水合物、4.75-7.00mg/l之氯化钠、0.045-0.35mg/l之氯化镁、0.13-0.37mg/l之氯化钙及0-5.10mg/l之碳酸氢钠。优选地，该血液过滤或透析液之成份包含0.07-0.60mg/l柠檬酸钠水合物、4.95-6.75mg/l之氯化钠、0.075-0.30mg/l之氯化镁及0.15-0.35mg/l之氯化钙。更优选地，该血液过滤或透析液之成份包含约0.43mg/l之柠檬酸二水合物、约6.35mg/l之氯化钠、约0.21mg/l之氯化镁及约0.19mg/l之氯化钙。
虽然本发明血液过滤或透析液之组成已可减少沉淀产生，为迟延沉淀产生并增加本发明血液过滤或透析液之储存与使用便利性，可将本发明血液过滤或透析液分开置放贮存。据此，本发明另提供一种医药产品，该产品包含至少两个隔间或独立包装，且组成本发明血液过滤或透析液之组份系以不同组合分置于该等隔间或包装，其中包含钙盐之隔间或包装不包含碳酸盐。根据本发明，该医药包装可包含两个以上的隔间或独立包装，且本发明之血液过滤或透析液中之各成份可分别置于该不同隔间或独立包装中，其限制条件为钙盐与碳酸盐不置于相同隔间或包装。根据本发明之优选的实施方式，本发明血液过滤或透析液之组份可分开置放于不同隔间或包装，但不限于下列优选的实施方式：
1.两个隔间或包装
组合例1：
A部份：乳酸钠(柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠或琥珀酸钠)、氯化钠、氯化镁及氯化钙。
B部份：碳酸氢钠。
组合例2：
A部份：氯化钠、氯化镁及氯化钙。
B部份：乳酸钠(柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠或琥珀酸钠)及碳酸氢钠。
组合例3：
A部份：氯化镁及氯化钙。
B部份：氯化钠、乳酸钠(柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠或琥珀酸钠)及碳酸氢钠。
组合例4
A部份：氯化钙。
B部份：氯化镁、氯化钠、乳酸钠(柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠或琥珀酸钠)及碳酸氢钠。
2.三个隔间或包装
组合例1：
A部份：乳酸钠(柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠或琥珀酸钠)。
B部份：氯化钠、氯化镁及氯化钙。
C部分：碳酸氢钠。
组合例2：
A部份：乳酸钠(柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠或琥珀酸钠)、氯化钠。
B部份：氯化镁及氯化钙。
C部分：碳酸氢钠。
组合例3：
A部份：乳酸钠(柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠或琥珀酸钠)、氯化钠、碳酸氢钠。
B部份：氯化镁。
C部分：氯化钙。
组合例4
A部份：乳酸钠(柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠或琥珀酸钠)。
B部份：氯化镁及氯化钙。
C部分：氯化钠、碳酸氢钠。
上述各组合例中之各成份之浓度系控制为钠离子、镁离子、钙离子、氯离子、乳酸根及碳酸氢根混合后之浓度，须与前述直接混合并置于一包装(非分开包装)之本发明血液过滤或透析液相同。根据本发明之一优选实施方式，各离子混合后之浓度如下：钠离子：125-150mEq/L、镁离子：0.50-3.0mEq/L钙离子：2.0-50mEq/L、氯离子：90-120mEq/L、乳酸根及碳酸氢根：低于30mEq/L。优选地，各离子混合后之浓度如下：钠离子：约141.00mEq/L、镁离子：约2.00mEq/L、钙离子：约2.50mEq/L、氯离子：约105.45mEq/L、乳酸根：约8.00mEq/L及碳酸根：约32.05mEq/L。优选地，各离子混合后之浓度如下：约140.72mEq/L、镁离子：约2.00mEq/L、钙离子：约2.50mEq/L、氯离子：约108.95mEq/L、柠檬酸根：约4.22mEq/L及碳酸根：约32.05mEq/L。优选地，各离子混合后之浓度如下：钠离子：约140.93mEq/L、镁离子：约2.00mEq/L、钙离子：约2.50mEq/L、氯离子：约109.45mEq/L、酒石酸根：约3.93mEq/L及碳酸根：约32.05mEq/L。优选地，各离子混合后之浓度如下：钠离子：约140.92mEq/L、镁离子：约2.00mEq/L、钙离子：约2.50mEq/L、氯离子：约109.45mEq/L、琥珀酸根：约3.92mEq/L及碳酸根：约32.05mEq/L。优选地，各离子混合后之浓度如下：钠离子：约141.0、镁离子：约2.00mEq/L、钙离子：约2.50mEq/L、氯离子：约109.45mEq/L、苹果酸根：约4.00mEq/L及碳酸根：约32.05mEq/L。也可依据需求加入葡萄糖或其水合物控制混合后之浓度为0-25mmol/L。根据本发明，任何本领域已知的医药上可接受容器均能用于本发明医药产品中之隔间或包装。本发明之血液过滤或透析液及医药产品可用于适合本领域已知的血液过滤术所处理之疾病与病况。
本发明血液过滤或透析液成份可以浓缩液之形式存在。根据本发明，本发明血液过滤或透析液为浓缩液，该浓缩液之各成份浓度为原浓度之1至40倍；优选为1.2至30倍，1.2至20倍，1.2至10倍或1.2至5倍。更优选地，浓缩后之各成份浓度为原成份浓度之1.2至3倍，1.2至2倍，1.2至1.75倍或1.2至1.5倍。
另外，应知晓本发明之血液过滤或透析液及医药产品中成分的确实使用量系由医护人员根据有关情况，包括选用血液过滤术、血中所需离子浓度、病患之反应与病症之严重程度来决定。因此文中补充液及套组中各成份所界定浓度、配比与容积并非企图以任何方式来限制本发明之范围。
为使本发明之目的、方法、原理及特征更清晰明确，兹以下文非限制性实施例进一步详细说明。
实施例
实施例1 本发明血液过滤或透析液之制备
本发明血液过滤或透析液中所用成份均为符合GMP规定，其系以注射水调合各成份而制备。经过本领域已知的筛检与过滤步骤，分别充填至适当容器中并灭菌。本发明血液过滤或透析液之配方例如下：
配方例1
成份 含量(毫克/毫升)
乳酸钠 0.90
氯化钠 5.90
氯化镁·6H2O 0.20
氯化钙·2H2O 0.18
碳酸氢钠 2.69
配方例2
配方例3
配方例4
配方例5
实施例2 本发明含血液过滤或透析液之医药包装之制备
分别以注射用水调合下述补充液A及B中各成份，以分别形成补充液A及B。经过本领域已知的筛检与过滤步骤，分别充填至一医药容器之不同隔间或包装中。对所述容器灭菌并形成本发明之血液过滤/透析液产品。于适当时机将补充液B加至补充液A并混合均匀形成本发明血液过滤/透析液。
1.配方例1
将上述配方例1中之成份分开成A及B部分如下所示方式调配：
5L补充液A与200mL补充液B
含量 混合前浓度 混合后浓度成分 (克/升) (mM) mM补充液A补充液B氯化钠 6.1358 104.99 100.95氯化镁·6H2O 0.2114 1.04 1.00氯化钙·2H2O 0.1911 1.30 1.25乳酸钠 0.9323 8.32 8.00总计氯离子 109.67 105.45碳酸氢钠 70.00 833.27 32.05
混合后各离子/根 浓度(mM) 当量浓度(mEq)钠离子 141.00 141.00镁离子 1.00 2.00钙离子 1.25 2.50氯离子 105.45 105.45乳酸根 8 8.00碳酸根 32.05 32.05
2.配方例2
将上述配方例2中之成份分开成A及B部分如下所示方式调配：
5L补充液A与200mL补充液B混合
成分 含量 混合前浓度 混合后浓度 (克/升) (mM) mM补充液A补充液B氯化钠 6.3486 108.63 104.45氯化镁·6H2O 0.2114 1.04 1.00氯化钙·2H2O 0.1911 1.30 1.25柠檬酸钠·2H2O 0.4703 1.46 1.41总计氯离子 113.31 108.95碳酸氢钠 70.00 833.27 32.05
混合后各离子/根 浓度(mM) 当量浓度(mEq)钠离子 140.72 140.72镁离子 1.00 2.00钙离子 1.25 2.50氯离子 108.95 108.95柠檬酸根 1.41 4.22碳酸根 32.05 32.05
3.配方例3
将上述配方例3中之成份分开成A及B部分如下所示方式调配：
5L补充液A与200mL补充液B混合
成分 含量 混合前浓度 混合后浓度 (克/升) (mM) mM补充液A补充液B氯化钠 6.3790 109.15 104.95氯化镁·6H2O 0.2114 1.04 1.00氯化钙·2H2O 0.1911 1.30 1.25酒石酸钠·2H2O 0.4700 2.04 1.96总计氯离子 113.83 109.45碳酸氢钠 70.00 833.27 32.05
混合后各离子/根 浓度(mM) 当量浓度(mEq)钠离子 140.93 140.93镁离子 1.00 2.00钙离子 1.25 2.50氯离子 109.45 109.45酒石酸根 1.96 3.93碳酸根 32.05 32.05
4.配方例4
将上述配方例4中之成份分开成A及B部分如下所示方式调配：
5L补充液A与200mL补充液B混合
成分 含量 混合前浓度 混合后浓度 (克/升) (mM) M补充液A补充液B氯化钠 6.3790 109.15 104.95氯化镁·6H2O 0.2114 1.04 1.00氯化钙·2H2O 0.1911 1.30 1.25琥珀酸钠 0.3300 2.04 1.96总计氯离子 113.83 109.45碳酸氢钠 70.00 833.27 32.05
混合后各离子/根 浓度(mM) 当量浓度(mEq)钠离子 140.92 140.92镁离子 1.00 2.00钙离子 1.25 2.50氯离子 109.45 109.45琥珀酸根 1.96 3.92碳酸根 32.05 32.05
5.配方例5
将上述配方例5中之成份分开成A及B部分如下所示方式调配：
5L补充液A与200mL补充液B混合
成分 含量(克/升) 混合前浓度 混合后浓度 (mM) mM补充液A补充液B氯化钠 6.3790 109.15 104.95氯化镁·6H2O 0.2114 1.04 1.00氯化钙·2H2O 0.1911 1.30 1.25苹果酸钠 0.3700 2.08 2.00总计氯离子 113.83 109.45碳酸氢钠 70.00 833.27 32.05
混合后各离子/根 浓度(mM) 当量浓度(mEq)钠离子 141.0 141.0镁离子 1.00 2.00钙离子 1.25 2.50氯离子 109.45 109.45苹果酸根 2.00 4.00碳酸根 32.05 32.05
实施例3 本发明血液过滤或透析液之沉淀试验
分别以注射用水调合补充液A及补充B中各成份，以分别形成补充液A及补充B。分别充填至一医药容器之不同隔间或包装中。对所述容器形成本发明之血液过滤/透析液。将补充液B加至补充液A并混合均匀形成本发明血液过滤/透析液。将本发明血液过滤/透析液分别放置于室温及41℃的恒温水槽，在不同的时间点以激光散射粒径分析仪(Automatic parenteral samplingaystem model APSS-200-21CFR11；Particle Measuring Systems，USA)，分别测定不同放置条件血液过滤/透析液中的微粒子。
本发明发现不论在室温或放置在41℃的恒温水槽中，粒径大于25μm的微粒子数目都没有增多的现象，显示加入有机酸盐，例如但不限于乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐及苹果酸盐确实能抑制本发明血液过滤/透析夜沉淀情形的产生。