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用于治疗代谢疾病的化合物.pdf

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  • 文档编号:362931
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  • 页数:69
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  • 摘要
    申请专利号:

    CN201080011554.1

    申请日:

    2010.03.12

    公开号:

    CN102348703A

    公开日:

    2012.02.08

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情:

    发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 401/12申请公布日:20120208|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 401/12申请日:20100312|||公开

    IPC分类号:

    C07D401/12; C07D401/14; C07D403/14; C07D413/14; A61K31/4523; A61K31/397; A61P3/00

    主分类号:

    C07D401/12

    申请人:

    普洛希典有限公司

    发明人:

    O·巴尔巴; P·T·弗里; M·C·T·弗雷; W·加切尔; R·P·吉瓦拉特南; T·M·克鲁尔; M·J·普罗克特; C·P·萨姆布鲁克-斯密斯; K·L·斯科菲尔德; D·史密斯; A·J·W·斯图尔特; D·F·斯通豪斯; S·A·斯温

    地址:

    英国牛津郡

    优先权:

    2009.03.12 GB 0904284.7

    专利代理机构:

    北京戈程知识产权代理有限公司 11314

    代理人:

    程伟

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    内容摘要

    本发明涉及具有作为GPR119激动剂活性并且对包括II型糖尿病的代谢疾病治疗有用的治疗化合物(I)。

    权利要求书

    1: 通式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐 : 其中, p是1或2; 当 p 是 2 时, Z 是 CHR1 或 NR2 ; 和当 p 是 1 时, Z 是 -N-CH2-Ph, 其中 Ph 任选地为被 1 或 2 个独立地选自 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基和卤素的基团取代 ; R1 是 -N(CH3)-C(O)-O-C2-4 烷基或 -N(CH3)-C(O)-O-C3-6 环烷基, 其中所述环烷基任选地 被 C1-4 烷基取代 ; R2 是 -C(O)-O-C2-4 烷 基、 -C(O)-O-C3-6 环 烷 基, 其 中 所 述 环 烷 基 任 选 地 被 C1-4 烷 基、 -C(O)-C2-4 烷基、 -C(O)-C3-6 环烷基取代, 其中所述环烷基任选地被 C1-4 烷基取代, 或 R2 是: 其中, T 和其所连接的 -N = C- 一起形成任选地包含至多 2 个选自 N、 O 和 S 的另外的 杂原子的五元或六元杂芳环 ; 当 T 和其所连接的 -N = C- 一起形成五元杂芳环时, R6 是 C2-4 烷基或任选地被 C1-4 烷 基取代的 C3-6 环烷基, 并且当 T 和其所连接的 -N = C- 一起形成六元杂芳环时, R6 是 C2-4 烷 基、 氟或氯 ; Q 是 -O-、 -O-CR8H- 或 -CR8H-O- ; X 是苯基或包含一个或多个选自 N、 O 和 S 的杂原子的五元或六元杂芳基 ; 条件是当 Q 是 -O-CR8H- 时 X 不是六元杂芳基 ; Y 是键、 -CH2- 或 -CHMe- ; R3 和 R3a 独立地选自氢、 氟或氯, 或当 R7 是氰基时, R3 可以是甲基 ; 条件是当 Y 是键, 并 3 3a 且 R 和 R 在 Y 基团的邻位时, 它们均为氢 ; R4 是氢或, 当 Y 是 -CH2- 或 -CHMe- 时, R4 可以是连接苯环 * 位置的 -CH2- 用以形成稠 合的六元含 N 杂环 ; R5 是由任选地被一个或多个氟、 氯、 氰基或甲基取代的苄基, 或 R5 是 : 其中 r 是 1 或 2 并且 m 是 0、 1或2; W 是 CH2 或, 当 r 是 2 时, W 可以是 S ; 7 R 是氟或氰基, 并且当 W 是 S 时, R7 是氰基 ; 和 当 W 是 CH2 时, 8 R 是氢或甲基。
    2: 根据权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其具有如通式 (Ia) 所定义的 2 立体化学 :
    3: 根据权利要求 1 或 2 所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 p 是 2。
    4: 根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 Z 是 NR2。
    5: 根据权利要求 4 所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R2 是 -C(O)OR4。
    6: 根据权利要求 4 所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R2 是 : 其中, 通过 T 和其所连接的 -N = C- 一起形成的五元或六元杂芳环选自噁二唑和嘧啶。
    7: 根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 X 是间位或对 位连接的苯基或是间位或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。
    8: 根据权利要求 6 所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 X 是对位连接的苯基或 对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。
    9: 根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 X 是苯基或吡 啶基。
    10: 根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R3 是氟。
    11: 根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R4 是氢。
    12: 根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R5 是 :
    13: 根据权利要求 12 所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 r 是 2。
    14: 根据权利要求 12 所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 W 是 CH2。
    15: 实施例 1 至 52 任一项定义的作为游离碱的化合物或其药学上可接受的盐。
    16: 包含根据权利要求 1 至 15 任一项所述的化合物, 或其药学上可接受的盐, 和药学上 可接受的载体的药物组合物。
    17: 用于治疗 GPR119 发挥作用的疾病或病症的方法, 其包括对需要其的受试者施用有 效量的根据权利要求 1 至 15 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
    18: 用于治疗 GPR119 和 DPP-IV 发挥作用的疾病或病症的方法, 其包括对需要其的受试 者施用有效量的根据权利要求 1 至 15 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
    19: 用于治疗 II 型糖尿病的方法, 其包括对需要其的受试者施用有效量的根据权利要 求 1 至 15 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
    20: 用于治疗肥胖症、 代谢综合征 ( 综合征 X)、 受损的葡萄糖耐受性、 高血脂症、 高甘油 三酯血症、 高胆固醇血症、 低 HDL 水平或高血压症的方法, 其包括对需要其的患者施用有效 量的根据权利要求 1 至 15 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

    说明书


    用于治疗代谢疾病的化合物

        【技术领域】
         本发明涉及用于治疗包括 II 型糖尿病的代谢疾病的治疗化合物。特别地, 本发明 涉及具有作为 GPR119 激动剂的活性的化合物。背景技术
         针对与非胰岛素依赖性 II 型糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副 作用且无法充分用于高比例患者的血脂障碍和高血糖症。 治疗通常使用节食、 锻炼、 降糖药 和胰岛素以关注个体患者的需求, 但是存在对于新型抗糖尿病药物的持续需求, 特别是可 以更好地耐受并具有较少不良反应的抗糖尿病药物。
         同样地, 代谢综合征 ( 综合征 X) 使人类处于冠状动脉疾病的高风险中, 且其特征 在于一组风险因子, 所述风险因子包括向心性肥胖 ( 在腹部的过多的脂肪组织 )、 葡萄糖不 耐症、 高甘油三酯和低 HDL 胆固醇、 以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未经治疗的或 控制不佳的代谢综合征相关的确定的发病率。 肥胖症的特征在于相对于体型存在过多的脂肪组织量。临床上, 通过体重指数 2 (BMI ; 重量 (kg)/ 高度 (m) ), 或腰围估算体脂肪量。当 BMI 大于 30 时, 认为个体是肥胖的 且存在超重的确定的医学后果。在一段时间内公认的医学观点是增加的体重 ( 特别是由于 腹部体脂肪 ) 与对于糖尿病、 高血压、 心脏病、 和许多其它健康并发症, 如关节炎、 中风、 胆 囊疾病、 肌肉和呼吸问题、 背痛和甚至某些癌症增加的风险相关。
         存在对于新型抗糖尿病药物的持续需求, 特别是具有较少不良反应的耐受性好的 抗糖尿病药物, 并且特别是重量中性或优选减轻重量的试剂。
         在 WO00/50562 中, GPR119( 以前被称为 GPR116) 是被确定为 SNORF25 的 GPCR, 其公 开了人类和大鼠的受体, US 6,468,756 也公开了小鼠的受体 ( 登记号 : AAN95194( 人类 ), AAN95195( 大鼠 ) 和 ANN95196( 小鼠 ))。
         人类中, GPR119 在胰腺、 小肠、 结肠和脂肪组织中表达。人类 GPR119 受体的表达 谱表明其作为糖尿病治疗靶标的潜在效用。
         GPR119 激动剂已显示可刺激 GLP-1 从胃肠道中释放。在这种情况下, GPR119 激动 剂 (1) 增强葡萄糖依赖性胰岛素从胰腺中释放, 其导致口服葡萄糖耐受性的改善 ; (2) 通过 增加 β 细胞 cAMP 浓度延缓疾病进程 ; 和 (3) 可能通过 GLP-1 的减少食物摄入的能力诱导 重量减少。
         国际专利申请 WO2005/061489、 WO2006/070208、 WO2006/067532、 WO2006/067531、 WO2007/003960 、 WO2007/003961 、 WO2007/003962 、 WO2007/003964 、 WO2007/116229 、 WO2007/116230 、 WO2007/138362 、 WO2008/081204 、 WO2008/081205 、 WO2008/081206 、 WO2008/081207 、 WO2008/081208 、 WO2009/050522 、 WO2009/050971 、 WO2010/004343 、 WO2010/004344、 WO2010/004345、 WO2010/004347 和 WO2010/00166 公开了 GPR119 受体激动 剂。
         二肽基肽酶 IV(DPP-IV) 是普遍存在的、 但却高特异性的、 丝氨酸蛋白酶, 其从在
         倒数第二位置具有 L- 脯氨酸或 L- 丙氨酸的多肽裂解 N 末端二肽。DPP-IV 抑制剂研究显示 DPP-IV 的原理性作用是失活 GLP-1。通过延长 GLP-1 的作用持续时间, 刺激胰岛素分泌、 抑 制胰高血糖素释放、 和减缓胃排空。DPP-IV 抑制剂对 II 型糖尿病的治疗有用, DPP-IV 抑制 剂的例子包括维达列汀、 西他列汀、 阿洛列汀和沙格列汀。
         已经建议使用 GPR119 激动剂和 DPP-IV 抑制剂的组合的可能性, 然而这需要对患 者施用两种分别的制剂产品或两种活性成分的共制剂 (co-formulation), 其固有问题在 于实现两种活性成分在物理化学、 药代动力学和药效学性质上的兼容性。国际专利申请 WO2009/034388( 公布于本申请优先权日之后 ) 公开了具有作为 GPR119 激动剂和 DPP-IV 抑 制剂双重活性的化合物。
         本发明的化合物也可具有作为 GPR119 激动剂和 DPP-IV 抑制剂的双重活性。 发明内容 本发明涉及具有作为 GPR119 激动剂活性的化合物, 并且其也可以是 DPP-IV 的抑 制剂, 其有用于治疗包括 II 型糖尿病的代谢疾病。
         发明详述
         本发明涉及通式 (I) 的化合物和其药学上可接受的盐 :
         其中, p是1或2;
         当 p 是 2 时, Z 是 CHR1 或 NR2 ;
         和当 p 是 1 时, Z 是 -N-CH2-Ph, 其中 Ph 任选地被 1 或 2 个独立地选自 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基和卤素的基团取代 ;
         R1 是 -N(CH3)-C(O)-O-C2-4 烷基或 -N(CH3)-C(O)-O-C3-6 环烷基, 其中所述环烷基任 选地被 C1-4 烷基取代 ;
         R2 是 -C(O)-O-C2-4 烷基、 -C(O)-O-C3-6 环烷基, 其中所述环烷基任选地被 C1-4 烷 基、 -C(O)-C2-4 烷基、 -C(O)-C3-6 环烷基取代, 其中所述环烷基任选地被 C1-4 烷基取代, 或 R2 是:
         其中, T 和其所连接的 -N = C- 一起形成五元或六元杂芳环, 所述杂芳环任选包含 至多 2 个选自 N、 O 和 S 的另外的杂原子 ;
         当 T 和其所连接的 -N = C- 一起形成五元杂芳环时, R6 是 C2-4 烷基或任选地被 C1-4 烷基取代的 C3-6 环烷基, 并且当 T 和其所连接的 -N = C- 一起形成六元杂芳环时, R6 是 C2-4 烷基、 氟或氯 ;
         Q 是 -O-、 -O-CR8H- 或 -CR8H-O- ;
         X 是苯基或包含一个或多个选自 N、 O 和 S 的杂原子的五元或六元杂芳基 ; 条件是 8 当 Q 是 -O-CR H- 时, 那么 X 不是六元杂芳基 ;
         Y 是键、 -CH2- 或 -CHMe- ; 3 3a
         R 和 R 独立地选自氢、 氟或氯, 或当 R7 是氰基时, R3 可以是甲基 ; 条件是当 Y 是 3 3a 键, 并且 R 和 R 在 Y 基团的邻位时, 它们均为氢 ; 4
         R 是氢或, 当 Y 是 -CH2- 或 -CHMe- 时, R4 可以是连接苯环 * 位置的 -CH2- 以形成 稠合的六元含 N 杂环 ;
         R5 是任选地被一个或多个氟、 氯、 氰基或甲基取代的苄基, 或 R5 是 :
         其中 r 是 1 或 2 并且 m 是 0、 1或2;
         W 是 CH2 或, 当 r 是 2 时, W 可以是 S ; 7
         当 W 是 CH2 时, R 是氟或氰基, 并且当 W 是 S 时, R7 是氰基 ; 和 8
         R 是氢或甲基。
         在优选实施方案中, 本发明的化合物具有如通式 (Ia) 所定义的立体化学, 这样的 化合物展示 DPP-IV 抑制活性 :
         在本发明的一个实施方案中, 每个 p 独立地是 1 或 2, 即形成四元、 五元或六元环。 在本发明的另一实施方案中, 每个 p 相同, 即形成四元或六元环。本发明的化合物中 p 优选 为 2。
         Z 优选 NR2。
         在本发明的一个实施方案中, R2 是 -C(O)OR4。
         在本发明的另一实施方案中, R2 是 :
         当 R2 是 :
         所提及的 T 和其所连接的 -N = C- 一起形成的特别的五元或六元杂芳环是噁二唑和嘧啶。 Q 优选 -O- 或 -CR8H-O-, 更优选 -CR8H-O-。
         X 优选间位或对位连接的苯基或间位或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元 杂芳环, 更优选对位连接的苯基或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。
         X 优选苯基或吡啶基。
         R3 优选氟。
         R4 优选氢。
         R5 优选 :
         W 优选 CH2。
         r 优选 2。
         然而对于每个变量的优选基团已如上对于每个变量分别普遍地列出, 本发明的优 选化合物包括通式 (I) 的几个或每个变量选自对于每个变量的优选基团的化合物。因此, 本发明旨在包括所列优选基团的所有组合。
         可能提及的本发明代表性化合物是实施例中得到的作为游离碱或其药学上可接 受的盐的化合物。
         本发明的化合物分子量优选 800 以下, 更优选 600 以下。
         此处使用的, 除另作陈述以外, “烷基” 指可以是直链或支链的碳链。烷基例子包括 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲丁基和叔丁基。
         术语 “杂芳” 环指包含至多两个选自 N、 O 和 S 的另外杂原子的五元或六元含 N 杂芳 环。这样的杂芳环的例子是吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 噁二唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基和三嗪基。
         此处描述的化合物可包含一个或多个不对称中心且因此可产生非对映体和光学 异构体。本发明包括所有这样的可能非对映体及其外消旋混合物、 其基本上纯净的拆分的 对映体, 所有可能的几何异构体, 和其药学上可接受的盐。 本发明包括本发明化合物的所有 立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地, 还包括立体异构体的混合物以及分离的特 定的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成步骤的过程中, 或在使用本领域技术人员 熟知的外消旋作用或差向异构化作用的步骤时, 这样的步骤的产物可以是立体异构体的混 合物。
         当本发明化合物的互变异构体存在时, 本发明包括任何可能的互变异构体及其药 学上可接受的盐, 及其混合物, 除非另作具体地绘制或陈述。
         当本发明的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型的形式存在时, 本 发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型形式。 形成溶剂化物的溶剂没有特别地限制只要该 溶剂是药理学上可接受的。例如, 可以使用水、 乙醇、 丙醇、 丙酮等。
         术语 “药学上可接受的盐” 指由药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发 明的化合物是酸性的时, 其相应的盐可由药学上可接受的无毒的碱, 包括无机碱和有机碱,
         方便地制备。 衍生于这样无机碱的盐包括铝盐、 铵盐、 钙盐、 铜盐 ( 正铜盐和亚铜盐 )、 铁盐、 亚铁盐、 锂盐、 镁盐、 钾盐、 钠盐、 锌盐等。特别优选的是铵盐、 钙盐、 镁盐、 钾盐和钠盐。衍生 于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、 仲胺、 和叔胺的盐, 以及环胺和取代胺如天然 存在的和合成的取代胺的盐。其它可由药学上可接受的有机无毒碱形成的盐包括精氨酸、 甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 N’ , N’ - 二苄基乙二胺、 二乙胺、 2- 二乙基氨基乙醇、 2- 二甲基氨基乙 醇、 乙醇胺、 乙二胺、 N- 乙基吗啉、 N- 乙基哌啶、 还原葡萄糖胺、 葡萄糖胺、 组氨酸、 海巴明、 异丙胺、 赖氨酸、 甲基还原葡萄糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 聚胺树脂、 普鲁卡因、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 缓血酸胺等。
         当本发明的化合物是碱性的时, 其相应的盐可由药学上可接受的无毒的酸, 包括 无机酸和有机酸, 方便地制备。这样的酸包括, 例如, 乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 樟脑磺酸、 枸橼 酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡萄糖酸、 谷氨酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃 酸、 甲磺酸、 黏酸、 硝酸、 扑酸、 泛酸、 磷酸、 琥珀酸、 硫酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸等。
         因为本发明的化合物旨在药学使用, 其优选以基本上纯净的形式得到, 例如至少 60%纯, 更适合地至少 75%纯, 尤其是至少 98%纯 ( 百分数以重量比为基础 )。
         可依下述方法制备通式 (I) 的化合物, 其中 R1、 R2、 R3、 R3a、 R5、 R 6、 R7、 R8、 X、 Y、 W、 Q、 Z、 m、 p 和 r 如通式 (I) 定义。PG 是保护基, Hal 是卤素且 Tf 是三氟甲磺酸酯。 通式 (I) 的化合物可如方案 1 所概述的合成, 其中 p 是 2、 Q 是 -O- 或 -CR8H-O-、 X 2 是 2- 吡啶基或 2- 嘧啶基且 R 不是 -C(O)-O-C2-4 烷基。 通过通式 (II) 的三氟甲磺酸酯与通 式 (III) 的硼酸盐, 例如在 Suzuki 反应条件下, 使用在适合的溶剂如 DMF/ 水中的 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯于 80℃反应, 可以合成通式 (IV) 化合物。通过通式 (IV) 的 卤代芳烃与通式 (V) 的醇, 在标准条件下, 如在适合的溶剂如 THF 中的 KOtBu, 在微波反应器 中于 150℃反应, 可以制备通式 (VI) 的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨 基官能团进行脱保护以得到上述通式 (I) 的化合物。
         方案 1
         通式 (I) 的化合物可如方案 2 中所概述的合成, 其中 p 是 2、 Q 是 -O- 或 -CR8H-O-、 X 2 是 2- 吡啶基或 2- 嘧啶基且 R 是 -C(O)-O-C2-4 烷基。 通过通式 (V) 的醇和通式 (VII) 的氯代 芳烃在适合的碱如 NaH 存在下, 在适合的溶剂如 THF 中于 60℃反应, 可以制备通式 (VIII)的溴代芳烃。通过通式 (VIII) 的溴代芳烃和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯存在下, 在适合的溶剂如 1, 4- 二氧六环中于 110℃反应, 可以 制备通式 (IX) 的芳基硼酸酯。通过通式 (II) 的三氟甲磺酸酯和通式 (IX) 的硼酸酯, 例如 在 Suzuki 反应条件下, 使用适合的溶剂如 DMF/ 水中的 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯 化钯于 80℃反应, 可以制备通式 (VI) 的化合物。 使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨 基官能团进行脱保护以得到上述通式 (I) 的化合物。
         方案 2
         通式 (I) 的化合物可如方案 3 中所概述的合成, 其中 p 是 2、 Q 是 -O- 或 -CR8H-O- 且 X 是苯基。通过通式 (V) 的醇和酚 (X), 例如在 Mitsunobu 反应条件下, 使用偶氮二甲酰二 哌啶和三丁基膦反应, 可以制备通式 (XI) 的卤代芳烃。通过通式 (XI) 的卤代芳烃和联硼 酸频哪醇酯在适合的催化剂如 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯存在下, 在适合的溶 剂如 1, 4- 二氧六环中于 110℃反应, 可以制备通式 (XII) 的芳基硼酸酯。通过通式 (II) 的 三氟甲磺酸酯和通式 (XII) 的硼酸酯, 例如在 Suzuki 条件下, 使用适合的溶剂如 DMF/ 水中 的 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯的, 在微波反应器中于 80℃反应, 可以制备通式 (VI) 的化合物。 使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述 通式 (I) 的化合物。
         方案 3通式 (I) 的化合物可如方案 4 所概述的合成, 其中 p 是 2、 Q 是 -O- 或 -CR8H-O- 且 X 是 5- 吡啶基或 5- 嘧啶基。 通过通式 (V) 的醇和通式 (XIII) 的溴代芳烃, 例如在 Mitsunobu 条件下, 使用偶氮二甲酰二哌啶和三丁基膦反应, 可以制备通式 (VIII) 的溴代芳烃。通过 通式 (VIII) 的溴代芳烃和通式 (XIV) 的硼酸酯, 例如在 Suzuki 条件下, 使用适合的溶剂如 DMF/ 水中的 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯, 在微波反应器中于 80℃反应, 可以制 备通式 (VI) 的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以 得到上述通式 (I) 的化合物。
         方案 4
         通式 (I) 的化合物可如方案 5 所概述的合成, 其中 p 是 2、 Q 是 -O-CR8H- 且 X 是苯 基。通过通式 (XV) 的醇和甲磺酰氯在适合的碱如三乙胺存在下, 在适合的溶剂如 DCM 中反 应, 可以制备通式 (XVI) 的甲磺酸酯。通过通式 (XVI) 的甲磺酸酯和通式 (XVII) 的醇在适 合的碱如 NaH 存在下, 在适合的溶剂如 THF 中反应, 可以制备通式 (XI) 的溴代芳烃。通过通式 (XI) 的卤代芳烃和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯存在下, 在适合的溶剂如 1, 4- 二氧六环中于 110℃反应, 可以制备通式 (XII) 芳基硼 酸酯。通过通式 (II) 的三氟甲磺酸酯和通式 (XII) 的硼酸酯, 例如在 Suzuki 条件下, 使用 适合的溶剂如 DMF/ 水中的 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯, 在微波反应器中于 80℃ 反应, 可以制备通式 (VI) 的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进 行脱保护以得到上述通式 (I) 的化合物。
         方案 5
         通式 (I) 的化合物可如方案 6 所概述的合成, 其中 p 是 1 且 X 是 2- 吡啶基或 2- 嘧 啶基。 通过通式 (V) 的醇和通式 (VII) 的溴代芳烃在适合的碱如 NaH 存在下, 在适合的溶剂 如 DMF 中于 60℃反应, 可以制备通式 (VIII) 的溴代芳烃。通过通式 (VIII) 的溴代芳烃和 通式 (XIV) 的硼酸酯, 例如在 Suzuki 条件下, 使用适合的溶剂如 DMF/ 水中的 [1, 1- 双 ( 二 苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯, 在微波反应器中于 80℃反应, 可以制备通式 (VI) 的化合物。使 用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式 (I) 的化合 物。
         方案 6
         通式 (I) 的化合物可如方案 7 所概述的合成, 其中 p 是 1 且 X 是苯基、 5- 吡啶基或 5- 嘧啶基。通过通式 (V) 的醇和通式 (XIII) 的溴代芳烃, 例如在 Mitsunobu 条件下, 使用 偶氮二甲酰二吡啶和三丁基膦, 可以制备通式 (VIII) 的溴代芳烃。通过通式 (VIII) 的溴 代芳烃和通式 (XIV) 的硼酸酯, 例如在 Suzuki 条件下, 使用适合的溶剂如 DMF/ 水中的 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯, 在微波反应器中于 80℃反应, 可以制备通式 (VI) 的化 合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式 (I) 的化合物。 方案 7
         通式 (I) 的化合物可如方案 8 所概述的合成, 其中 p 是 2、 Q 是 -O-CR8H- 且 X 是噁 二唑 -3- 基。通过通式 (II) 的三氟甲磺酸酯和 ZnCN 在适合的催化剂如 [1, 1- 双 ( 二苯基 膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯存在下, 在适合的溶剂如 DMF 中于 70℃反应, 可以制备通式 (XVIII) 的 腈。通过通式 (XVIII) 的腈和盐酸羟胺在适合的碱如 K2CO3 存在下, 在适合的溶剂如乙醇 / 水中于 78℃反应, 可以制备通式 (XIX) 的脒肟。通过通式 (XIX) 的脒肟和通式 (XX) 的酸 在标准条件如氯甲酸异丁酯和三乙胺下, 在适合的溶剂如 DMF 中反应, 可以制备通式 (VI) 的化合物。 使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式 (I) 的化合物。
         方案 8
         通式 (I) 的化合物可如方案 9 所概述的制备, 其中 p 是 2、 Q 是 -O-CR8H- 且 X 是噁 二唑 -5- 基。通过通式 (II) 的三氟甲磺酸酯和一氧化碳在适合的催化剂如醋酸钯存在下, 在适合的溶剂如 DMF 中于 80℃反应, 可以制备通式 (XXI) 的酸。通过通式 (XXI) 的酸和通 式 (XXII) 的脒肟在标准条件如氯甲酸异丁酯和三乙胺下, 在适合的溶剂如 DMF 中反应, 可 以制备通式 (VI) 的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保 护以得到上述通式 (I) 的化合物。
         方案 9
         通式 (I) 的化合物可如方案 10 所概述的制备, 其中 p 是 2、 Q 是 -O-CR8H- 且 X 是噻 唑 -2- 基。通过通式 (XVIII) 的腈和过氧化氢在适合的溶剂如水 /DMSO 中反应, 可以制备 通式 (XXIII) 的酰胺。通过通式 (XXIII) 的酰胺在标准条件下, 例如使用 Lawesson 试剂, 在适合的溶剂如甲苯中回流反应, 可以制备通式 (XXIV) 的硫代酰胺。通过通式 (XXIV) 的 硫代酰胺和通式 (XXV) 的氯代物, 在适合的碱如 K2CO3 存在下, 在适合的溶剂如丙酮中反应, 可以制备通式 (VI) 的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱 保护以得到上述通式 (I) 的化合物。
         方案 10
         通式 (I) 的化合物可如方案 11 所概述的制备, 其中 p 是 2、 Q 是 -O-CR8H- 且 X 是 噻唑 -4- 基。通过通式 (II) 的三氟甲磺酸酯和乙烯基丁醚在适合的催化剂如醋酸钯存在 下, 在适合的溶剂如 DMF 中于 80℃反应, 可以制备通式 (XXVI) 的酮。然后用 HCl 水溶液于 室温处理。通过通式 (XXVI) 的酮和三甲基苯基三溴化铵在适合的溶剂如 THF 中反应, 可以 制备通式 (XXVII) 的溴代酮。通过通式 (XXVII) 的溴代酮和通式 (XXVIII) 的硫代酰胺在 标准 Hantzsch 条件下, 例如乙醇室温反应, 可以制备通式 (VI) 的化合物。使用本领域技术 人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式 (I) 的化合物。
         方案 11
         通式 (XIV) 的化合物可如方案 12 所概述的制备。通过通式 (II) 的三氟甲磺酸酯 和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯存在下, 在适 合的溶剂如 1, 4- 二氧六环中于 110℃反应, 可制备通式 (XIV) 的化合物。
         方案 12通式 (II) 的化合物可如方案 13 所概述的合成, 其中 R5 是苄基。通过在标准条件 下, 例如在适合的溶剂如乙腈中的 N- 苯基三氟甲基磺酰亚胺, 在室温的通式 (XXIX) 的酚的
         转化, 可以制备通式 (XXX) 的醛。通过通式 (XXX) 的醛和 LiHMDS 反应, 然后通过生成的亚 胺和适合的格式试剂反应, 可以制备通式 (XXXI) 的胺。例如用二叔丁基二碳酸酯保护生成 的氨基以得到通式 (II) 的化合物。
         方案 13
         通式 (II) 的化合物可如方案 14 所概述的制备, 其中 R5 是酰胺、 W 是 CH2 或 S、 m是1 且 R7 是氰基。通过通式 (XXXII) 的酸和适当的胺, 在标准酰胺偶合条件下, 例如 HOBT 和 EDCI, 在适合的溶剂如 DCM 中反应, 可以制备通式 (XXXIII) 的酰胺。通过在标准条件下, 例 如在适合的溶剂如乙腈中的 N- 苯基三氟甲基磺酰亚胺, 于室温的通式 (XXXIII) 的酰胺的 转化, 可以制备通式 (XXXIV) 的三氟甲磺酸酯。通过通式 (XXXIV) 的化合物, 在标准脱水条 件下, 例如三氟乙酸酐和吡啶, 在适合的溶剂如 THF 中反应, 可以制备通式 (II) 的化合物。
         方案 14
         通式 (II) 的化合物可如方案 15 所概述的制备, 其中 R5 是酰胺且 R7 不是氰基。通 过通式 (XXXII) 的酸和适当的胺, 在标准酰胺偶合条件下, 例如 HOBT 和 EDCI, 在适合的溶 剂如 DCM 中反应, 可以制备通式 (XXXV) 的酰胺。通过在标准条件下, 例如在适合的溶剂如 乙腈中的 N- 苯基三氟甲基磺酰亚胺, 在室温的通式 (XXXIII) 的酰胺的转化, 可以制备通式 (II) 的三氟甲磺酸酯。
         方案 15
         特别地, 通式 (XXXII) 的手性化合物可如方案 16 所概述的制备, 其中 R3 是氟、 R3a 是氢、 Y 是 CHMe 且 R4 是氢。通过 4- 苄氧基 -2- 氟苯甲醛 (XXXVI) 和甲基 ( 三苯基膦烯 ) 乙酸酯, 在适合的溶剂如 THF 中回流条件下反应, 可以合成通式 (XXXVII) 的化合物。皂 化反应, 然后用例如新戊酰氯活化生成的羧酸, 然后与用适合的碱如正丁基锂去质子化的 (R)-(-)-4- 苯基 -2- 噁唑啉酮反应, 得到通式 (XXXIX) 的化合物。 与二甲基硫醚、 溴化甲基 镁和溴化亚酮 - 二甲基硫醚在适合的溶剂如 THF 中反应, 产生通式 (XL) 的化合物。随后与 二丁基硼酸三氟甲磺酸酯和 N- 溴代琥珀酰亚胺反应, 然后与 N, N, N’ , N’ - 四甲基胍叠氮盐 反应, 得到通式 (XLII) 的化合物。用过氧化氢和氢氧化钠脱去苯基噁唑啉 -2- 酮基团, 得 到得到通式 (XLIII) 的化合物。在标准条件下还原, 然后用例如二叔丁基二碳酸酯保护生 成的氨基, 以得到上述通式 (XXXII) 的化合物。
         方案 16
         特别地, 通式 (XXXII) 的化合物可如方案 17 所概述的制备, 其中 R3 是氟、 R3a 是氢、 Y 是 CH2 且 R4 是氢。通过 2- 氟 -4- 甲氧基苯甲醛 (XLV) 与乙酸钠和乙酰胺乙酸在醋酐中于 120℃反应, 可以制备通式 (XLVI) 的化合物。 在标准条件下还原生成的链烯酸 (XLVI), 得到 通式 (XLVII) 的外消旋化合物。用手性催化剂如 [Rh(cod)(PP)]OTf 和 (S, S)-Et-Duphos 还原链烯酸 (XLVI), 得到高对映体过量的通式 (XLVII) 的化合物。在标准酸性条件下脱去
         乙酰基, 然后用例如二叔丁基二碳酸酯保护氨基, 以产生上述通式 (XXXII) 的化合物。
         方案 17
         通式 (XXV) 的化合物可如方案 18 所概述的制备, 其中 p 是 2 且 Q 是 -O-CR8H-。可 以用 1, 3- 二氯丙酮在适合的碱如 K2CO3 存在下, 在适合的溶剂如 DMF 中处理通式 (XVII) 的 醇, 得到得到上述通式 (XXV) 的化合物。
         方案 18
         通式 (XXVIII) 的化合物可如方案 19 所概述的制备, 其中 p 是 2 且 Q 是 -O-CR8H-。 通过通式 (XX) 的酸和适当的胺, 在标准酰胺偶合的条件下, 例如 HOBT 和 EDCI, 在适合的溶 剂如 DCM 中反应, 可以制备通式 (XLIX) 的酰胺。通过通式 (XLIX) 的酰胺在标准条件下, 例 如使用 Lawesson 试剂, 在适合的溶剂如甲苯中回流反应, 可以制备通式 (XXVIII) 的硫代酰 胺。
         方案 19
         其它通式 (I) 的化合物可通过类似于上述方法的方法或者自身所熟知的方法制 备。通式 (I) 的化合物制备的进一步详情参见实施例。
         通式 (I) 的化合物可单独制备或作为包含至少两个, 例如 5 至 1000 个, 并且更优
         选 10 至 100 个通式 (I) 的化合物的化合物库来制备。可通过组合的 “分支和汇聚” 方法 或通过多重平行合成, 使用溶液或固相化学, 使用本领域技术人员熟知的步骤, 制备化合物 库。
         在通式 (I) 的化合物合成中, 可保护中间体化合物中易变的官能团, 例如羟基、 羧 基和氨基。保护基可在通式 (I) 化合物合成中的任何阶段脱去或可存在于通式 (I) 的最 终化合物中。保护多种易变的官能团的方法和裂解生成的受保护衍生物的方法的综合性 讨论参见, 例如, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts, nd (1991)Wiley-Interscience, New York, 2 版。
         作为本发明的另一方面还包括上述通式 (I) 的化合物及其中间体的制备过程。
         由上述方案或实施例定义的任何新型中间体也包含于本发明的范围中。因此, 根 据本发明的另一个方面, 得到了如上所述的任何一个通式 II, IV, VI, XIV, XVIII, XIX, XXI, XXIII, XXIV, XXIV, XXVI, XXVII, XXXI, XXXIV 的化合物。如上所述的涉及通式 (I) 的化合 物的变量优选组也适合于中间体化合物。
         如上文所述, 本发明的化合物有用于作为 GPR119 激动剂, 例如, 用于治疗和 / 或预 防糖尿病。对于这种用途, 本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。
         本发明的化合物还可以有用于作为双重 GPR119 激动剂 /DPP-IV 抑制剂, 例如, 用 于治疗和 / 或预防糖尿病。对于这种用途, 本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。
         本发明还得到作为药物用途的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
         本发明还得到包含本发明的化合物与药学上可接受的载体联合的药物组合物。
         优选地所述组合物由药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的本发明的化合 物, 或其药学上可接受的盐组成。
         此外, 本发明还得到通过调节 GPR119 和任选地 DPP-IV 治疗疾病实现预防或治疗 糖尿病的药物组合物, 其包含药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的本发明的化合 物, 或其药学上可接受的盐。
         所述药物组合物任选包含其它治疗成分或佐剂。 该组合物包括适合于口服、 直肠、 局部和肠胃外 ( 包括皮下、 肌肉内和静脉内 ) 施用的组合物, 虽然在任何给定的情况下, 最 适合的方式取决于特定的主体以及施用活性成分以应对的症状的性质和严重性。 所述药物 组合物可方便地存在于单位剂量形式且通过药学领域熟知的任何方法制备。
         实际上, 根据常规的药学组合技术, 本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与 药学载体组合作为密切的掺合物中的活性成分。载体可采用多种形式, 其取决于施用所需 的制剂形式, 例如口服或肠胃外 ( 包括静脉内 )。
         因此, 药物组合物可作为适合于口服施用的独立单位存在, 如每一个包含既定量 活性成分的胶囊、 扁囊剂或片剂。另外, 组合物可作为散剂、 颗粒剂、 溶液剂、 含水液体中的 悬浮剂、 非含水性液体、 水包油乳剂或油包水液体乳剂存在。除上面罗列的常规剂型以外, 本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可通过控释手段和 / 或递送装置施用。组合物可 通过任何药学方法制备。通常, 这样的方法包括将活性成分与由一种或更多必要成分构成 的载体建立联系的步骤。通常, 通过均匀地和密切地混合活性成分和液体载体或精细地分 开的固体载体或其两者制备所述组合物。然后, 产物可方便地被塑成所需的制剂。
         药物组合物还可包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它的治疗活性化合物联合。
         所用药学载体可以是, 例如, 固体、 液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、 石膏 粉、 蔗糖、 滑石、 明胶、 琼脂、 果胶、 阿拉伯胶、 硬脂酸镁和硬脂酸。 液体载体的例子是糖浆、 花 生油、 橄榄油和水。气体载体例子包括二氧化碳和氮气。
         在制备用于口服剂型的组合物中, 可采用任何常规药学介质。例如, 可使用水、 甘 油、 油、 醇、 矫味剂、 防腐剂、 着色剂等形成口服液体制剂如悬浮剂、 酏剂和溶液剂 ; 而可使用 如淀粉、 糖类、 微晶纤维素、 稀释剂、 粒化剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂等载体形成口服固体制 剂如散剂、 胶囊和片剂。 由于其施用的简便性, 片剂和胶囊是优选的采用固体药学载体的口 服剂量单位。任选地, 可通过标准的含水的或非含水的技术对片剂进行包衣。
         包含本发明的组合物的片剂可以任选地与一种或多种必要成分或佐剂的通过直 压或模塑制备。 在适合的机器中, 通过压缩制备直压片剂, 以自由流动形式如粉末或颗粒的 活性成分任选地与粘合剂、 润滑剂、 惰性稀释剂、 表面活性或分散剂混合。 在适合的机器中, 通过模塑制备模塑片剂, 粉末化的化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。每个片剂优选 包含大约 0.05mg 至大约 5g 的活性成分且每个扁囊剂或胶囊优选包含介于大约 0.05mg 至 大约 5g 的活性成分。
         例如, 旨在口服施用于人类的制剂可包含约 0.5mg 至约 5g 的活性试剂, 以及可占 整个组合物的约 5%至约 95%的复合的适当的和方便量的载体材料。单位剂形通常包括介 于大约 1mg 至大约 2g 的活性成分, 典型地 25mg、 50mg、 100mg、 200mg、 300mg、 400mg、 500mg、 600mg、 800mg 或 1000mg。
         适合于肠胃外施用的本发明药物组合物可作为活性化合物在水中的溶液剂或悬 浮剂制备。可包括适合的表面活性剂, 例如, 羟丙基纤维素。也可在甘油、 液态聚乙二醇及 其在油中的混合物中制备分散剂。此外, 可包括防腐剂以避免微生物的有害增长。
         适合于注射用途的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或分散剂。此外, 所述 组合物可以为用于临时制备该无菌注射液或分散剂的无菌粉末的形式。总之, 最终的注射 用形式必须是无菌的且必须是有效流动的以易于注射器。 所述药物组合物必须在生产和储 藏条件下是稳定的 ; 因此, 应优选保存在防止如细菌和真菌的微生物的污染作用。 所述载体 可以是包含, 例如, 水、 乙醇、 多元醇 ( 例如甘油、 丙二醇和液态聚乙二醇 )、 植物油及其适合 的混合物的溶剂或分散剂介质。
         本发明的药物组合物可以为适合于局部使用的形式, 例如, 气雾剂、 霜剂、 软膏剂、 洗剂、 隔离剂等。此外, 所述组合物可以适合于透皮装置使用的形式。可以使用本发明的化 合物或其药学上可接受的盐, 通过常规的处理方法制备这些制剂。 作为例子, 通过使亲水性 材料和水与大约 5 重量%至大约 10 重量%的化合物一起混合制备霜剂或软膏剂, 制备具有 所需一致性的霜剂或软膏剂。
         本发明的药物组合物可以适合于直肠施用的形式, 其中所述载体是固体。优选混 合物形成单位剂量栓剂。适合的载体包括可可脂和其它本领域常用的材料。通过首先将组 合物与软化的或融化的载体混合然后在模具中冷却并塑型, 可方便地形成栓剂。
         除上述载体成分以外, 上述药物制剂还可包括, 视情况而定, 一种或多种另外的载 体成分如稀释剂、 缓冲剂、 矫味剂、 粘合剂、 表面活性剂、 增稠剂、 润滑剂、 防腐剂 ( 包括抗氧 化剂 ) 等。此外, 可以包括其它佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗的。包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以粉末或液体浓缩物的形式制备。
         通常, 每天近似于体重的 0.01mg/kg 至大约 150mg/kg 的剂量水平在治疗上述疾病 中是有用的, 或作为选择地为每名患者每天大约 0.5mg 至大约 7g。 例如, 通过施用每天每公 斤体重约 0.01 至 50mg 的化合物, 或作为选择地每名患者每天大约 0.5mg 至大约 3.5g, 可有 效治疗肥胖症。
         然而, 公知对于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素, 其包括年龄、 体 重、 健康状况、 性别、 饮食、 施用时间、 施用途径、 排泄速率、 药物联用和接受治疗的特定疾病 的严重性。
         本发明的化合物可用于治疗 GPR119 和任选地 DPP-IV 发挥作用的疾病或病症。
         因此, 本发明还得到治疗 GPR119 和任选地 DPP-IV 发挥作用的疾病或病症的方法, 其包括对需要其的受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的步骤。这 样的疾病或病症糖尿病、 肥胖症、 受损的葡萄糖耐受性、 胰岛素抵抗和糖尿病并发症如神经 病、 肾病、 视网膜病、 白内障、 心血管并发症和血脂异常 )。而且对于对摄取的脂肪具有异常 敏感性导致功能性营养不良的患者的治疗。本发明的化合物还可用于治疗代谢疾病如代 谢综合征 ( 综合征 X)、 受损的葡萄糖耐受性、 高脂血症、 高甘油三脂血症、 高胆固醇血症、 低 HDL 水平和高血压症。
         本发明还得到治疗 II 型糖尿病的方法, 其包括为对需要其的患者施用有效量的 本发明的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
         本发明还得到治疗肥胖症、 代谢综合征 ( 综合征 X)、 受损的葡萄糖耐受性、 高脂血 症、 高甘油三酯血症、 高胆固醇血症、 低 HDL 水平或高血压症的方法, 其包括为对需要其的 患者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
         本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐, 用于上述病症的治疗。
         本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗上述病症 的药剂中的用途。
         在本发明的方法中, 术语 “治疗” 包括治疗的和预防的治疗。
         与用于治疗糖尿病的已知的化合物或联合疗法相比, 本发明的化合物显示出有利 的性质。
         本发明的化合物或其药学上可接受的盐可单独施用或与一种或多种其它治疗活 性化合物联用。其它治疗活性化合物可用于治疗与本发明的化合物相同的疾病或病症, 或 不同的疾病或病症。治疗活性化合物可同时、 相继或分别施用。
         本发明的化合物可与其它活性化合物施用用于治疗肥胖症和 / 或糖尿病, 例如胰 岛素或胰岛素类似物、 胃脂肪酶抑制剂、 胰脂肪酶抑制剂、 磺酰脲及其类似物、 双胍类例如 甲福明、 α2 激动剂、 格列酮类、 PPAR-γ 激动剂、 混合 PPAR-α/γ 激动剂、 RXR 激动剂、 脂 肪酸氧化抑制剂、 α- 葡萄糖苷酶抑制剂、 β- 激动剂、 磷酸二酯酶抑制剂、 降血脂剂、 糖原 磷酸化酶抑制剂、 抗肥胖剂例如胰脂肪酶抑制剂、 MCH-1 拮抗剂和 CB-1 拮抗剂 ( 或反激动 剂 )、 淀粉不溶素拮抗剂、 脂氧合酶抑制剂、 生长抑素类似物、 葡萄糖激酶活化剂、 胰高血糖 素拮抗剂、 胰岛素信号传递激动剂、 PTP1B 抑制剂、 糖异生抑制剂、 抗溶脂剂、 GSK 抑制剂、 丙 甘肽受体激动剂、 食欲抑制剂、 CCK 受体激动剂、 瘦素、 含血清素 / 多巴胺能的抗肥胖症药 物、 再摄取抑制剂例如西布曲明、 CRF 拮抗剂、 CRF 键合蛋白、 拟甲状腺药物化合物、 醛糖还原酶抑制剂、 糖皮质激素受体拮抗剂、 NHE-1 抑制剂或山梨醇脱氢酶抑制剂。
         包含施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它试剂, 例如用于 治疗糖尿病或肥胖症的另一试剂的联合疗法代表本发明的另一方面。
         本发明还得到用于治疗哺乳动物如人类的糖尿病的方法, 所述方法包含对需要其 的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另一试剂, 例如用于治 疗糖尿病或肥胖症的另一试剂。
         本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另一试剂用于治疗糖尿 病的用途。
         本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐在生产与另一试剂联用治 疗糖尿病的药剂中的用途。
         本发明的化合物或其药学上可接受的盐和其它试剂可以共同施用或相继施用或 分别施用。
         共同施用包括施用包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐和其它试剂的制 剂, 或者同时或分别施用每种试剂的不同制剂。在本发明的化合物或其药学上可接受的盐 和其它试剂的药理属性允许的情况下, 优选两种试剂共同施用。
         本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另一试剂在生产用于治 疗糖尿病的药剂中的用途。
         本发明还得到包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另一抗糖尿病试剂 和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还包含这样的组合物在上述方法中的用途。
         本说明书中引用的所有出版物, 包括但不限于专利和专利申请, 以引用的形式并 入本文, 如同具体地单独地提及每一个单独的出版物以作为充分的说明以引用的形式并入 本文。
         现在通过引用以下实施例描述本发明, 所述实施例是用于说明目的且不应被解释 为本发明范围的限制。 具体实施方式
         材料和方法
         除 非 另 外 特 殊 说 明, 在 SiO2(40-60 目 ) 上 进 行 柱 色 谱 法。LCMS 数 据 如 下 获 取: Atlantis 3μC18 色 谱 柱 (3.0×20.0mm, 流 速 = 0.85mL/min) 用 含 有 0.1 % HCO2H 的 H2O-CH3CN 溶 液 洗 脱 6 分 钟, 于 220nm 用 UV 检 测。 梯 度 信 息 : 0.0-0.3min 100 % H2O ; 0.3-4.25min : 斜升至 10% H2O-90% CH3CN ; 4.25-4.4min : 斜升至 100% CH3CN ; 4.4-4.9min : 保持在 100% CH3CN ; 4.9-6.0min : 回到 100% H2O。使用电喷雾离子源在正性 (ES+) 或负性 (ES-) 离子模式下获取质谱。
         LCMS 数据 ( 方法 2) 如下获取 : Chromolith SpeedROD 色谱柱 (4.6×50.0 单块, 流 速= 3.0mL/min) 用含有 0.1% TFA 的 H2O-CH3CN 溶液洗脱 3 分钟, 于 220nm 用 UV 检测。梯 度信息 : 0-2min 99% H2O 1% MeCN 至 100% MeCN ; 2-3min : 保持在 100% CH3CN。使用电喷 + 雾离子源在正性 (ES ) 模式下获取质谱。
         在 Daicel chiralpak IA 250×20mm, 5μM 色谱柱上进行手性 -HPLC。
         缩略语和首字母缩略词 : Ac : 乙酰基 ; AcOH : 乙酸 ; ADDP : 偶氮二甲酰二哌啶 ; Boc :叔丁氧羰基 ; t-Bu : 叔丁基 ; DBU : 1, 8- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一 -7- 烯 ; DCE : 1, 2- 二氯乙 烷; DCM : 二氯甲烷 ; DIPEA : N, N- 二异丙基乙基胺 ; DMF : 二甲基甲酰胺 ; EDCI : 1-(3- 二甲基 氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 ; EtOH : 乙醇 ; Et : 乙基 ; EtOAc : 乙酸乙酯 ; eq : 当量 ; h: 小时 ; min : 分钟 ; HATU : O-(7- 偶氮苯并三氮唑 -1- 基 )-N, N, N’ , N’ - 四甲基脲六氟磷酸酯 ; HCl : 盐酸 ; HPLC : 高效液相色谱法 ; H2O : 水; HOBt : 1- 羟基苯并三氮唑 ; IH : 异己烷 ; LiHMDS : 双 ( 三甲基硅基 ) 氨基锂 ; MeOH : 甲醇 ; Me : 甲基 ; MeCN : 乙腈 ; MP : 大孔聚苯乙烯 ; MgSO4 : 硫 酸镁 ; MTBE : 甲基叔丁基醚 ; Na2CO3 : 碳酸钠 ; Na2SO3 : 亚硫酸钠 ; Na2SO4 : 硫酸钠 ; NaHCO3 : 碳 酸氢钠 ; NaOH : 氢氧化钠 ; NH4Cl : 氯化铵 ; PBu3 : 三叔丁基膦 ; PE-AX 色谱柱 : 基于二氧化硅的 季铵色谱柱 ; RP : 反相 ; RT : 保留时间 ; r.t. : 室温 ; sat : 饱和的 ; SiO2 : 二氧化硅 ; TBAF : 四 丁基氟化铵 ; THF : 四氢呋喃 ; TFA : 三氟乙酸 ; TFAA : 三氟乙酸酐 ; TMS : 三甲基硅烷基。
         下列化合物的合成已在别处描述 : [1-(3- 异 丙 基 -[1, 2, 4] 噁 二 唑 -5- 基 ) 哌 啶 -4- 基 ] 甲 醇 : Jing 等 人, WO2008/070692 ; (4- 羟 基 环 己 基 ) 甲 基 氨 甲 酸 异 丙 酯: Ackermann 等 人, WO02/014267 ; 4- 羧 基 甲 氧 基 哌 啶 -1- 羧 酸 异 丙 酯 : Fyfe 等 人, WO2007/116229。其它化合物均为商业可得。
         制备 1 : 4- 羟基甲基哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         向 4- 哌 啶 甲 醇 (12g, 104.12mmol) 的 DCM(200mL) 溶 液 中 加 入 DIPEA(23.6mL, 135.42mmol) 并将反应冷却至 0℃。 滴加氯甲酸异丙酯 (120mL, 119.79mmol) 的甲苯 (120mL) 溶液, 经过 1.5 小时, 然后将反应恢复至室温, 并另外搅拌 2.5 小时。将反应混合物用 1M HCl 溶液 (200mL) 分液, 然后移除有机层并用 1M HCl 溶液 (200mL)、 盐水 (200mL) 洗涤并 1 干燥 (MgSO4)。真空除去溶剂得到标题化合物 : H NMR δH(400MHz, CDCl3) : 4.96-4.86(m, 1H), 4.09-4.25(m, 2H), 3.51(d, J = 6.2Hz, 2H), 2.80-2.68(m, 2H), 1.78-1.62(m, 3H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.29-1.09(m, 8H)。
         制备 2 : 4- 羟基哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         1 采 用 与 制 备 1 所 概 述 的 类 似 步 骤, 由 4- 羟 基 哌 啶 制 备 标 题 化 合 物 : H NMR δH(400MHz, CDCl3) : 4.96-4.87(m, 1H), 3.94-3.82(m, 3H), 3.13-3.04(m, 2H), 1.92-1.82(m, 2H), 1.57-1.54(m, 1H), 1.54-1.42(m, 2H), 1.26-1.22(m, 6H)。
         制备 3 : 4-(4- 溴苯氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         将 4- 羟 基 哌 啶 -1- 羧 酸 异 丙 酯 ( 制 备 2, 4.68g, 25mmol)、 4- 溴 苯 酚 (5.19g,30mmol) 和三苯基膦 (7.87g, 25mmol) 溶解于 DCM(125mL) 中并经 20 分钟分批加入偶氮二甲 酸二叔丁酯 (6.90g, 30mmol)。于室温搅拌反应 72 小时并然后用 DCM(150mL) 稀释。有机 溶液用 2M NaOH 溶液 (2×200mL)、 盐水 (200mL) 洗涤然后干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂, 然 后经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 90 ∶ 10, 80 ∶ 20, 70 ∶ 30) 得到标题化合物 : RT = + + 4.09min ; m/z(ES ) = 342.1, 344.0[M+H] 。
         制备 4 : 4-(5- 溴吡啶 -2- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         将 4- 羟基哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 2, 10g, 53mmol) 的 DMF 干燥溶液在氩气下冷 却至 0℃。加入一部分氢化钠 ( 矿物油中 60%, 2.54g, 64mmol)。在另外搅拌 45min 前允许 反应升至室温。 加入 5- 溴 -2- 氯吡啶 (12.32g, 64mmol) 并将反应加热至 60℃保持 40 小时。 允许反应混合物冷却至室温, 然后加入乙酸乙酯。用盐水洗涤有机溶液, 干燥 (MgSO4) 并真 空中移除溶剂。 粗料用异己烷 (2×6mL) 然后二乙醚研磨以得到标题化合物 : RT = 3.98min ; + + m/z(ES ) = 343.0, 345.0[M+H] 。
         制备 5 : 4-(5- 溴吡啶 -2- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用与制备 4 所概述的类似步骤, 由 4- 羟甲基哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 1, 2.5g, 12.42mmol) 和 5- 溴 -2- 氯吡啶 (2.8g, 14.4mmol) 制备标题化合物 : RT = 4.20min ; m/z(ES+) = 357.1, 359.1[M+H]+。
         制备 6 : 4- 甲磺酰氧甲基哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         在 氩 气 下, 向 4- 羟 甲 基 哌 啶 -1- 羧 酸 异 丙 酯 ( 制 备 1, 2.5g, 12.42mmol) 的 DCM(30mL) 干燥溶液中加入三乙胺 (2.08mL, 14.9mmol) 并将混合物冷却至 0℃。经过 4 分 钟滴加甲磺酰氯 (1.06mL, 13.66mmol), , 然后于 0 ℃搅拌反应 30 分钟。用 DCM(50mL) 稀 释混合物, 用水 (2×50mL)、 0.5M HCl 溶液 (2×50mL)、 盐水 (50mL) 洗涤有机层, 然后干燥 1 (MgSO4)。真空移除溶剂得到标题化合物 : H NMR δH(400MHz, DMSO-d6) : 4.95-4.85(m, 1H), 4.25-4.18(m, 2H), 4.17-4.07(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.98-2.79(m, 2H), 2.08-1.96(m, 1H), 1.85-1.75(m, 2H), 1.35-1.17(m, 8H)。
         制备 7 : 4-(4- 溴苯氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         在氩气下, 向 4- 甲磺酰氧甲基哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 6, 3.4g, 12.17mmol) 和 4- 溴苯酚 (2.32g, 13.39mmol) 的 DMF(70mL) 溶液中加入碳酸钾 (3.36g, 24.34mmol) 并将混 合物加热至 90℃保持 16 小时。真空移除反应溶剂并用乙酸乙酯 (200mL) 溶解粗残留物, 然后用水 (3×100mL) 洗涤。合并水层并用乙酸乙酯 (50mL) 萃取。合并有机馏分并用饱和 NaHCO3 溶液 (2×150mL)、 盐水 (150mL) 洗涤, 然后干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂得到标题化 + 合物 : RT = 4.36min ; m/z(ES ) = 356.2, 358.2[M+H]+。
         制备 8 : 1- 哌啶 -4- 基乙醇
         向 α- 甲基 -4- 哌啶甲醇 (3.7g, 30mmol) 的 EtOH(100mL) 溶液中加入 AcOH(1.9mL, 33mmol) 和氧化铂 (0.5g, 2.2mmol), 所得混合物允许在氢气气氛下于室温搅拌 16 小时。过 滤混合物并真空浓缩滤液。将残留物溶解于 MeOH 中, 向其中加入 NaOH(1.6g, 40mmol) 和 水 (1.6mL) 的 MeOH 溶液。搅拌反应 30 分钟然后真空移除溶剂, 将所得残留物悬浮于二乙 1 醚中 30 分钟。过滤混合物并真空浓缩滤液得到标题化合物 : H NMR δH(400MHz, CDCl3) : 3.63-3.55(m, 1H), 3.39-3.31(m, 2H), 2.7-2.6(m, 2H), 2.01-1.92(m, 2H), 1.76-1.69(m, 1H), 1.67-1.54(m, 2H), 1.51-1.42(m, 1H), 1.1-1.14(m, 3H)。
         制备 9 : 4-(1- 羟乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用与制备 1 所概述的类似步骤, 由 1- 哌啶 -4- 基乙醇 ( 制备 8, 2.7g, 20.93mmol) 1 制 备 标 题 化 合 物: H NMR δH(400MHz, CDCl3) : 4.97-4.87(m, 1H), 4.28-4.14(m, 2H), 3.66-3.55(m, 1H), 2.77-2.63(m, 2H), 1.88-1.81(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.48-1.38(m, 1H), 1.26-1.16(m, 11H)。 制备 10 : 4-[1-(5- 溴吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用与制备 4 所概述的类似步骤, 由 4-(1- 羟乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 9, 7.4g, 57.36mmol) 和 2- 氯 -5- 溴吡啶 (13.2g, 68.8mmol) 反应制备标题化合物 : RT = + + 4.34min ; m/z(ES ) = 371.2, 373.2[M+H] 。制备 11 : 4-(1- 甲磺酰氧基乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯采用与制备 6 所概述的类似步骤, 由 4-(1- 羟乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制 1 备 9, 4.3g, 20mmol) 制 备 标 题 化 合 物 : H NMRδH(400MHz, CDCl3) : 4.98-4.86(m, 1H), 4.69-4.61(m, 1H), 4.31-4.17(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.76-2.66(m, 2H), 1.84-1.63(m, 3H), 1.44-1.38(m, 3H), 1.35-1.22(m, 8H)。
         制备 12 : 4-[1-(4- 溴苯氧基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 4 所概述的条件, 将 4-(1- 甲磺酰氧基乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 11, 100mg, 0.36mmol) 和 4- 溴苯酚 (69mg, 0.40mmol) 反应。后处理涉及将反应混合物在乙 酸乙酯和水之间分液。分离有机相并用 1M NaOH 溶液、 水、 盐水洗涤, 并干燥 (MgSO4)。真空 移除溶剂, 然后经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 4 ∶ 1) 得到标题化合物 : RT = 4.5min ; + + m/z(ES ) = 370.2, 372.1[M+H] 。
         制备 13 : 4-(4- 溴吡啶 -2- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         向 4- 羟甲基哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 1, 1.1g, 5.47mmol) 的 THF(15mL) 溶液中 加入氢化钠 ( 矿物油中 60%, 218mg, 5.47mmol) 并室温搅拌反应 1 小时。加入 4- 溴 -2- 氯 吡啶 (0.62mL, 5.47mmol) 并将反应加热至 90℃保持 4 小时, 然后用水 (10mL) 淬灭。将有机 物萃取至乙酸乙酯 (3×15mL) 中, 干燥 (MgSO4) 并真空移除溶剂。经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 9 ∶ 1) 得到标题化合物 : RT = 4.16min ; m/z(ES+) = 357.1, 359.1[M+H]+。
         制备 14 : 氮杂环丁 -3- 醇
         向 1- 二苯甲基氮杂环丁 -3- 醇 (30.5g, 130mmol) 的 EtOH(500mL) 溶液中加入预 先混合的三乙胺 (55mL, 390mmol) 和甲酸 (15mL, 390mol) 的乙醇 (100mL) 溶液。加入钯碳 (2.40g) 并将混合物加热至回流保持 3 小时。混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤得到作 为乙醇溶液的标题化合物。
         制备 15 : 1-(4- 异丙基苄基 ) 氮杂环丁 -3- 醇
         向氮杂环丁 -3- 醇 ( 制备 14, 6.84mmol) 和 4- 异丙基苯甲醛 (8.21mmol) 的乙醇 (45mL) 溶液中加入乙酸 (0.5mL)。搅拌 1 小时后, 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (8.21mmol) 并继续搅拌 72 小时。加入盐酸水溶液 (1M, 30mL) 并浓缩移除混合物中的乙醇。混合物用 二乙醚萃取 (×2) 并用 2MNaOH 溶液碱化剩余的水混合物。然后用 DCM 萃取溶液 (×3)。 干 燥 (MgSO4) 并 浓 缩 合 并 的 DCM 萃 取 液 得 到 标 题 化 合 物 : RT = 2.00min ; m/z(ES+) = 206.1[M+H]+。
         制备 16 : 5- 溴 -2-[1-(4- 异丙基苄基 ) 氮杂环丁 -3- 基氧基 ] 吡啶
         1-(4- 异丙基苄基 ) 氮杂环丁 -3- 醇 ( 制备 15, 500mg, 2.44mmol) 的 DMF(10mL) 溶 液在氩气下冷却至 0℃。 加入氢化钠 ( 矿物油中 60%, 120mg, 2.92mmol) 并允许反应升至室 温。加入 5- 溴 -2- 氯吡啶 (562.4mg, 2.92mmol) 并将反应加热至 60℃保持 16 小时。真空 移除溶剂并经柱色谱法纯化 (SiO2, DCM ∶ MeOH, 100 ∶ 0, 90 ∶ 10) 得到标题化合物 : RT = + + 2.98min ; m/z(ES ) = 361.2, 363.2[M+H] 。
         制备 17 : 4-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 氧基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         向 4-(5- 溴吡啶 -2- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 4, 5.0g, 14.6mmol) 的 二氧六环 (100mL) 溶液中加入醋酸钾 (4.3g, 43.7mmol)、 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯 化钯 (1.2g, 1.5mmol) 和联硼酸频哪醇酯 (4.42g, 17.4mmol)。向反应混合物中通入氩气 15 分钟。将反应加热至 110℃, 保持 16 小时, 然后允许室温搅拌 72 小时。真空移除溶剂并经 柱色谱法纯化 (SiO2, DCM) 得到标题化合物 : RT = 4.00min ; m/z(ES+) = 391.2[M+H]+。
         采用与制备 17 所概述的类似步骤, 由适当的芳基或杂芳基溴化物和联硼酸频哪 醇酯制备下列化合物 :
         制备 24 : 4-(3- 溴苯氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯采用制备 3 所概述的步骤, 通过将 4- 羟甲基哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (1.075g, 5mmol) + 和 3- 溴 苯 酚 (1.026g, 6mmol) 反应制备标题 化合物 : RT = 4.50min ; m/z(ES ) = 370.2, + 372.2[M+H] 。
         制备 25 : 4-(3- 溴苯氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         向 4-(3- 溴 苯 氧 甲 基 ) 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 24, 1.5g, 4.05mmol) 的 DCM(8mL) 溶液中加入 TFA(2mL) 并室温搅拌反应 15 分钟。用 DCM(150mL) 稀释混合物并用 饱和的 NaHCO3 溶液 (150mL) 淬灭。分离有机物并用盐水洗涤然后干燥 (MgSO4), 真空移除 溶剂。残留物重新溶解于 DCM(20mL) 中并在加入 DIPEA(0.8mL) 后将反应冷却至 0℃。通 过注射器加入氯甲酸异丙酯 ( 甲苯中 1M, 4.86mL, 4.86mmol) 并允许反应升至室温, 然后另 外搅拌 16 小时。用乙酸乙酯 (150mL) 稀释混合物, 所得溶液用 1M 枸橼酸溶液和然后的盐 水洗涤, 干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂得到标题化合物 : RT = 4.34min ; m/z(ES+) = 355.2, 357.2[M+H]+。
         制备 26 : 4-[3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         向 4-(3- 溴苯氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 25, 430mg, 1.21mmol) 的二氧 六环溶液中加入乙酸钾 (355mg, 3.62mmol) 和联硼酸频那醇酯 (369mg, 1.45mmol) 并向混合 物中通入氩气。加入 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (98mg, 0.12mmol) 并使反应通 气另外的 5 分钟, 然后加热至 100℃, 保持 20 小时。之后加入硅藻土, 过滤混合物, 用乙酸 乙酯洗涤。用饱和 NaHCO3 溶液 (150mL) 和随后的盐水 (150mL) 洗涤所得有机滤液并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 7 ∶ 3) 得到标题化合物 : RT + + = 4.44min ; m/z(ES ) = 404.3[M+H] 。
         制备 27 : (S)-2- 氨基 -3-(2- 氟 -4- 羟苯基 ) 丙酸氢溴酸盐
         于环境温度在搅拌下向 2- 氟 -4- 甲氧基苯甲醛 (240g, 1.56mol)、 N- 乙酰甘氨 酸 (219g, 1.87mol) 和乙酸钠 (128g, 1.56mol) 的混合物中加入醋酐 (540g, 5.30mol)。将 悬浮液加热至 100 ℃, 保持 18 小时。将溶液冷却至环境温度并用 DCM(5×500mL) 和水 (5×200mL) 交替萃取残留物。干燥剩余晶体产生 4-[1-(2- 氟 -4- 甲氧苯基 ) 亚 -(E)- 甲基 ]-2- 甲基 -4H- 噁唑 -5- 酮。 合并 DCM 萃取液、 干燥 (Na2SO4)、 过滤并真空浓缩。 残留物用 EtOH 重结晶两次得到进一步的 4-[1-(2- 氟 -4- 甲氧苯基 ) 亚 -(E)- 甲基 ]-2- 甲基 -4H- 噁 唑 -5- 酮 : RT = 3.00min(LCMS 方法 2)。
         向 4-[1-(2- 氟 -4- 甲氧苯基 ) 亚 -(E)- 甲基 ]-2- 甲基 -4H- 噁唑 -5- 酮 (150.9g, 0.642mol) 的二氧六环 (700mL) 溶液中加入 1M HCl 溶液 (1000mL) 并将混合物在回流条件 下加热 90 分钟。 通过蒸发广泛移除二氧六环并用 EtOAc(×2) 和 DCM(×2) 萃取水层。 蒸发 合并的有机层并用 EtOAc/ 庚烷重结晶残留物得到 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(2- 氟 -4- 甲氧基苯 基 ) 丙烯酸 : RT = 1.73min(LCMS 方法 2)。将 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙烯酸 (35.0g, 138mmol) 溶解于 MeOH(670mL) 中, 并且使用 [Rh(cod)(PP)]OTf(277μmol) 作为催化剂和 (S, S)-Et-Duphos 作为配体 (277μmol), 在压力为 8bar、 温度为 50 ℃于高 压釜中氢化 96 小时。冷却并蒸发溶液, 将粗产品溶解于 EtOAc(550mL) 中。将混合物加热 至 60℃后缓慢加入庚烷 (200mL), 然后缓慢冷却至环境温度。分离固体得到 (Z)-2- 乙酰氨 基 -3-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙烯酸。RT = 1.21min(LCMS 方法 2)。将 (Z)-2- 乙酰氨 基 -3-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙烯酸 (71.0g, 278mmol)、 氢溴酸水溶液 (48%, 420mL) 和醋 酸 (320mL) 加入到钽高压釜中, 并加热至 105℃, 保持 16 小时。 蒸发溶剂并相继用二乙醚和 叔丁基甲基醚研磨残留物, 然后于 30℃真空干燥 3 小时得到标题化合物 : RT = 0.815min ; + + m/z(ES ) = 200.0[M+H] (LCMS 方法 2)。
         制备 28 : (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(2- 氟 -4- 羟基苯基 ) 丙酸
         于 0 ℃ 向 (S)-2- 氨 基 -3-(2- 氟 -4- 羟 苯 基 ) 丙 酸 氢 溴 酸 盐 ( 制 备 27, 15g, 53.5mmol) 和三乙胺 (15.64mL, 112.25mmol) 在二氧六环 (150mL) 和水 (150mL) 的混合物中 的悬浮液中加入二叔丁基二碳酸酯 (12.84g, 58.85mmol)。允许所得悬浮液升至室温并搅 拌 48 小时, 然后真空移除二氧六环。在 EtOAc 和水之间对所得残留物进行分液, 然后分离 水相, 用 1M 枸橼酸溶液酸化至 pH3。产物萃取至 EtOAc、 干燥 (MgSO4) 并真空移除溶剂得到 + + 标题化合物 : RT = 2.82min ; m/z(ES ) = 300.1[M+H] 。
         制 备 29 : (S)-[2-(S)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-1-(2- 氟 -4- 羟 基 苄 基 )-2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯
         向 (S)-2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-(2- 氟 -4- 羟 基 苯 基 ) 丙 酸 ( 制 备 28, 15.3g, 51mmol) 的 THF(200mL) 溶 液 中 加 入 EDCI(12.21g, 63.75mmol)、 HOBt(6.94g, 51mmol) 和DIPEA(17.73mL, 102mmol) 并搅拌反应 20 分钟。 用 L-(-)- 脯氨酰胺 (6.51g, 56.1mmol) 处理 混合物并于室温继续搅拌 18 小时。真空移除溶剂并用 DCM 稀释所得残留物。用 2M Na2CO3 溶液和随后的 0.1M 枸橼酸溶液洗涤有机溶液, 然后干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂得到标题 + 化合物 : RT = 2.67min ; m/z(ES ) = 396.3[M+H]+。
         制备 30 : (S)- 三氟甲磺酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-2- 氨基甲酰基吡咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯
         于 0 ℃ 向 (S)-[2-((S)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-1-(2- 氟 -4- 羟 基 苄 基 )-2- 氧 代 乙 基 ] 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 29, 17.65g, 44.46mmol) 和 DIPEA(8.5mL, 48.91mmol) 的 MeCN 溶液中加入 N- 苯基三氟甲磺酰亚胺 (15.94g, 44.46mmol)。室温搅拌 反应 2 小时后真空移除溶剂。经柱色谱法纯化 (SiO2, EtOAc) 残留物得到标题化合物 : RT = + + 3.42min ; m/z(ES ) = 528.3[M+H] 。
         制 备 31 : (S)- 三 氟 甲 磺 酸 4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-2- 氰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯
         向 (S)- 三 氟 甲 磺 酸 4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯 ( 制备 30, 7.42g, 14.08mmol) 的 THF(150mL) 溶液中 加入吡啶 (2.26mL, 28.16mmol) 并将混合物冷却至 0℃。 用 TFAA(9.78mL, 70.4mmol) 处理反 应并搅拌 5 分钟, 然后用 DCM(100mL) 稀释, 饱和 Na2CO3 溶液洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除 1 溶剂, 然后经柱色谱法 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 4 ∶ 1) 纯化得到标题化合物 : H NMRδH(400MHz, DMSO-d 6) : 7.59-7.48(m , 2H) , 7.35-7.22(m , 2H) , 4.76-4.70(m , 1H) , 4.52-4.42(m , 1H) , 3.56-3.34(m, 2H), 3.11-2.99(m, 1H), 2.91-2.81(m, 1H), 2.23-1.84(m, 4H), 1.24(s, 9H)。
         制备 32 : (S)-[1-(2- 氟 -4- 羟基苄基 )-2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ]- 氨基甲 酸叔丁酯
         采用制备 29 所概述的步骤, 通过将 (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(2- 氟 -4- 羟基苯基 ) 丙酸 ( 制备 28, 4.2g, 14mmol) 和吡咯烷 (1.27mL, 15.4mmol) 反应制备标题化合物 : RT + + = 2.97min ; m/z(ES ) = 353.3[M+H] 。
         制备 33 : (S)- 三氟甲磺酸 -4-(2- 叔丁氧羰基氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙 基 )-3- 氟苯基酯
         采用制备 30 所概述的步骤, 通过将 (S)-[1-(2- 氟 -4- 羟基苄基 )-2- 氧代 -2- 吡 咯烷 -1- 基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 32, 5g, 14.0mmol) 和 N- 苯基三氟甲磺酰亚胺 (5.5g, 15.4mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 3.92min ; m/z(ES+) = 485.3[M+H]+。
         制备 34 : (S)-[1-(2- 氟 -4- 羟基苄基 )-2-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧代乙 基 ] 氨基甲酸叔丁酯
         采用制备 29 所概述的步骤, 通过将 (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(2- 氟 -4- 羟基 苯基 ) 丙酸 ( 制备 28) 和 (S)-3- 氟吡咯烷盐酸盐反应制备标题化合物 : RT = 2.96min ; m/ + + z(ES ) = 371.2[M+H] 。
         制 备 35 : (S)- 三 氟 甲 磺 酸 4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]3- 氟苯基酯
         采用制备 30 所概述的步骤, 通过将 (S)-[1-(2- 氟 -4- 羟基苄基 )-2-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 基 ] 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 34, 4.42g, 11.94mmol) 和 N- 苯 基三氟甲磺酰亚胺 (4.6g, 12.87mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 3.77min ; m/z(ES+) = 503.1[M+H]+。
         制备 36 : (S)-[2-(3, 3- 二氟吡咯烷 -1- 基 )-1-(2- 氟 -4- 羟基苄基 )-2- 氧代乙 基 ] 氨基甲酸叔丁酯
         采用制备 29 所概述的相似的步骤, 但使用三乙胺作为碱, 通过将 (S)-2- 叔丁氧羰 基氨基 -3-(2- 氟 -4- 羟基苯基 ) 丙酸 ( 制备 28) 和 3, 3- 二氟吡咯烷盐酸盐反应制备标题 + + 化合物 : RT = 3.13min ; m/z(ES ) = 389.2[M+H] 。
         制 备 37 : (S)- 三 氟 甲 磺 酸 4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-(3, 3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]3- 氟苯基酯
         采 用 制 备 30 所 概 述 的 步 骤, 通 过 将 (S)-[2-(3, 3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-1-(2- 氟 -4- 羟基苄基 )-2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 36, 4.42g, 11.94mmol) 和 N- 苯基三氟甲磺酰亚胺 (4.6g, 12.87mmol) 反应制备标题化合物 : RT = + + 3.93min ; m/z(ES ) = 521.1[M+H] 。
         制备 38 : (S)-4-(5-{4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(3, 3- 二氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         向 4-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 17, 250mg, 0.64mmol) 的 DMF(4.0mL) 和水 (1.3mL) 的混合物的 溶液中加入 (S)- 三氟甲磺酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(3, 3- 二氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]3- 氟苯基酯 ( 制备 37, 278mg, 0.53mmol)、 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (44mg, 0.05mmol) 和三乙胺 (223μL, 1.6mmol) 并在微波反应器中于 80℃加热反应, 保持 20 分钟。将混合物吸收入 EtOAc、 用盐水洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂并经柱色谱法纯 化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 100 ∶ 0、 90 ∶ 10、 80 ∶ 20、 70 ∶ 30、 50 ∶ 50、 0 ∶ 100) 得到标题化 + + 合物 : RT = 4.23min ; m/z(ES ) = 635.3[M+H] 。
         制备 39 : (S)-4-(5-{4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 38 所概述的步骤, 由 4-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 17, 200mg, 0.51mmol) 和 (S)- 三 氟甲磺酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]3- 氟苯基酯 ( 制备 35, 214mg, 0.43mmol) 制备标题化合物 : RT = 4.10min ; m/z(ES+) = 617.4[M+H]+。
         制备 40 : (S)-4-(5-{4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-2- 氰基吡啶 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 38 所概述的步骤, 由 4-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 18, 240mg, 0.59mmol) 和 (S)- 三 氟甲磺酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]3- 氟苯基 酯 ( 制备 31, 250mg, 0.49mmol) 制备标题化合物 : RT = 4.32min ; m/z(ES+) = 638.5[M+H]+。
         制备 41 : (S)-4-(5-{4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯采用制备 38 所概述的步骤, 由 4-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 18, 242mg, 0.60mmol) 和 (S)- 三 氟甲磺酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]3- 氟苯基酯 ( 制备 35, 250mg, 0.50mmol) 制备标题化合物 : RT = 4.25min ; m/z(ES+) = 631.5[M+H]+。
         制备 42 : [2-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-1-(4- 羟基苯基 )-2- 氧代乙基 ] 氨基甲 酸叔丁酯
         在 氩 气 下, 向 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 (4- 羟 基 苯 基 ) 乙 酸 (3.0g, 11.22mmol) 的 DCM(30mL) 和 DMF(6mL) 的混合物的溶液中加入 HOBt(2.06g, 13.47mmol) 和 EDCI(2.80g, 14.59mmol) 并室温搅拌混合物 15 分钟。向反应中加入 (S)-3- 氟吡咯烷盐酸盐 (1.55g, 12.35mmol) 和 DIPEA(4.89mL, 28.06mmol) 并继续搅拌另外的 16 小时。真空移除溶剂并在 EtOAc(150mL) 和水 (100mL) 之间对粗料进行分液。移除水层, 用水 (100mL)、 NaHCO3 溶液 (100mL)、 1M HCl 溶液 (100mL) 和随后的盐水 (100mL) 洗涤有机相, 然后干燥 (MgSO4)。 真空 移除溶剂后经柱色谱法纯化 (SiO2, DCM ∶ MeOH, 95 ∶ 5) 得到标题化合物 : RT = 2.76min ; + + m/z(ES ) = 339.3[M+H] 。
         制备 43 : 三氟甲磺酸 4-[1- 叔丁氧羰基氨基 -2-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ] 苯基酯
         在氩气下, 将 [2-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-1-(4- 羟基苯基 )-2- 氧代乙基 ] 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 42, 2.28g, 6.74mmol) 的 MeCN(100mL) 溶 液 冷 却 至 0 ℃。 加 入 DIPEA(1.29mL, 7.41mmol) 和 N- 苯基三氟甲磺酰亚胺 (2.65g, 7.41mmol) 并于 0 ℃搅拌反 应 10 分钟, 然后允许于室温搅拌 16 小时。真空移除反应溶剂并将粗残留物重新溶解于 EtOAc(150mL)。用饱和 NaHCO3 溶液 (60mL) 和随后的盐水 (60mL) 洗涤有机溶液并干燥 (MgSO4), 真空移除溶剂。经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 1 ∶ 1) 得到标题化合物 : RT + + = 3.74min ; m/z(ES ) = 471.3[M+H] 。
         制备 44 : (S)-4-{4’ -[1- 叔丁氧羰基氨基 -2-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧代 乙基 ] 联苯 -4- 基氧基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         在 氩 气 下,向 三 氟 甲 磺 酸 4-[1- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -2-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 基 ] 苯 基 酯 ( 制 备 43, 544mg, 1.16mmol) 和 4-[4-(4, 4, 5, 5- 四 甲 基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 19, 300mg, 1.93mL, 0.77mmol) 的甲苯 (5mL) 和乙醇 (5mL) 的混合物的溶液中加入 Na2CO3 溶液 (2M,3.85mmol) 并搅拌混合物 5 分钟。加入 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (126mg, 0.15mmol) 并向反应中通入氩气 5 分钟, 然后加热至 80℃, 保持 16 小时。真空浓缩反应溶 剂并在 EtOAc(100mL) 和水 (100mL) 之间对所得残留物分液。分离有机层并用水 (50mL)、 饱和 NaHCO3 溶液 (100mL) 和随后的盐水 (100mL) 洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂并经 柱色谱法 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 1 ∶ 1) 和手性 HPLC 纯化得到标题化合物 : RT = 4.06min ; m/ + + z(ES ) = 584.6[M+H] 。
         制备 45 : [2-((S)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 基 )-1-(4- 羟基苯基 )-2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯
         向叔丁氧羰基氨基 (4- 羟基苯基 ) 乙酸 (3.0g, 11.2mmol) 的 DCM(75mL) 溶液中 加入 (S)- 脯氨酰胺 (1.54g, 13.5mmol)、 EDCI(2.15g、 11.2mmol)、 HOBt(2.06g, 13.47mmol) 和 DIPEA(4.69mL, 26.9mmol) 并室温搅拌反应 24 小时。用 DCM 稀释反应混合物并用 1M 枸 橼酸、 饱和 NaHCO3 溶液、 水和随后的盐水洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂并经柱色谱 法纯化 (SiO2, DCM ∶ MeOH, 95 ∶ 5, 90 ∶ 10) 得到标题化合物 : RT = 2.50min ; m/z(ES+) = 364.3[M+H]+。
         制 备 46 : 三 氟 甲 磺 酸 4-[1- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -2-((S)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ] 苯基酯
         采用制备 43 所概述的步骤, 由 [2-((S)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 基 )-1-(4- 羟 基苯基 )-2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 45, 1.93g, 3.13mmol) 制备标题化合物 : RT + + = 3.37min ; m/z(ES ) = 496.4[M+H] 。
         制备 47 : 三氟甲磺酸 4-[1- 叔丁氧羰基氨基 -2-((S)- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ] 苯基酯
         将 三 氟 甲 磺 酸 4-[1- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -2-((S)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯烷 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ] 苯基酯 ( 制备 46, 1.55g, 3.13mmol) 的 THF(60mL) 溶液冷却至 0℃, 加入吡啶 (0.53mL, 6.57mmol) 和随后的 TFAA(2.39mL, 16.89mmol)。于 0℃搅拌反应混合物 5 分钟, 然后通过加入饱和 NaHCO3 溶液淬灭。用 EtOAc 萃取有机物并用 1M 枸橼酸、 水和随 后的盐水洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 1∶1; 然后第二色谱柱使用 DCM ∶ EtOAc, 95 ∶ 5) 得到标题化合物 : RT = 3.80min ; m/z(ES+) = 478.4[M+H]+。
         制备 48 : (S)-4-{4’ -[1- 叔丁氧羰基氨基 -2-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ] 联苯 -4- 基氧基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 38 所概述的相似的步骤, 将 4-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂 环戊硼烷 -2- 基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 19, 234mg, 0.6mmol) 与三氟甲磺 酸 4-[1- 叔丁氧羰基氨基 -2-((S)- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ] 苯基酯 ( 制备 47, 240mg, 0.5mmol) 反应。通过手性 HPLC 纯化得到标题化合物 : RT = 4.17min ; m/z(ES+) = 591.3[M+H]+。
         制 备 49 : (S)-4-[4’ -(2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3- 氧 代 -3- 吡 咯 烷 -1- 基 - 丙 基 )-3’ - 氟联苯 -4- 基氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         4-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧 酸 异 丙 酯 ( 制 备 20, 200mg, 0.50mmol) 的 DMF(1.5mL) 和 水 (0.5mL) 的 混 合 物 的 溶 液 与 (S)- 三氟甲磺酸 -4-(2- 叔丁氧羰基氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3- 氟苯基 酯 ( 制备 33, 200mg, 0.41mmol)、 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (34mg, 0.04mmol) 和 DIPEA(216μL, 1.24mmol) 组 合。 在 微 波 反 应 器 中 于 80 ℃ 加 热 反 应 20 分 钟。 加 入 EtOAc(100mL) 并用水 (3×50mL)、 饱和 NaHCO3 溶液 (2×50mL) 和随后的盐水 (50mL) 洗涤
         溶液并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ MeOH, 1 ∶ 1) 得到标题 + + 化合物 : RT = 4.53min ; m/z(ES ) = 612.5[M+H] 。
         采用制备 49 所概述的步骤, 通过将 4-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊 硼烷 -2- 基 ) 苯氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 20) 和适当的三氟甲磺酸酯中间体反 应制备下列化合物 :
         制备 52 : 4-(6- 溴吡啶 -3- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯向偶氮二甲酰二哌啶 (5.01g, 19.87mmol) 的甲苯 (200mL) 干燥溶液中加入三正丁 基膦 (4.95mL, 19.87mmol) 和随后的 2- 溴 -5- 羟基吡啶 (1.73g, 9.94mmol) 并将反应冷却至 0℃, 保持 5 分钟。经过 5 分钟向溶液中滴加 4- 羟甲基哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 1, 2.0g, 9.94mmol) 的甲苯 (50mL) 溶液, 并允许于 0℃搅拌反应 16 小时, 加入异己烷 (200mL) 并搅拌 反应 10 分钟, 然后过滤混合物以移除沉淀。滤液用 2M NaOH 溶液 (2×150mL)、 水 (150mL)、 1M HCl 溶液 (2×150mL)、 盐水 (150mL) 洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂并经柱色谱法 纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 4 ∶ 1, 3 ∶ 1) 得到标题化合物 : RT = 3.87min ; m/z(ES+) = 357.2, 359.1[M+H]+。
         制备 53 : (S)-{1-[2- 氟 -4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苄基 ]-2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 } 氨基甲酸叔丁酯
         在氩气下, 向 (S)- 三氟甲磺酸 -4-(2- 叔丁氧羰基氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基 丙基 )-3- 氟苯基酯 ( 制备 33, 320mg, 0.66mmol) 的二氧六环 (12mL) 溶液中加入联硼酸频哪 醇酯 (201mg, 0.79mmol)、 乙酸钾 (194mg, 0.07mmol) 和 1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 (37mg, 0.07mmol) 并向混合物中通入氩气 5 分钟。加入 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (54mg, 0.07mmol) 并向反应中继续通入氩气 10 分钟, 然后加热至 90℃, 保持 16 小时。通过 硅藻土过滤反应混合物, 然后经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 6 ∶ 4) 得到标题化合物 : + + RT = 4.07min ; m/z(ES ) = 463.4[M+H] 。
         采用制备 53 所概述的步骤, 通过将联硼酸频哪醇酯与适当的三氟甲磺酸酯中间 体反应制备下列化合物 :
         制 备 56 : (S)-4-{6-[4-(2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3- 氧 代 -3- 吡 咯 烷 -1- 基 丙 基 )-3- 氟苯基 ] 吡啶 -3- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯将 4-(6- 溴吡啶 -3- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 52, 133mg, 0.37mmol)、 (S)-{1-[2- 氟 -4-(4, 4, 5, 5- 四 甲 基 -[1, 3, 2] 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 苄 基 ]-2- 氧 代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 } 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 53, 190mg, 0.41mmol)、 [1, 1- 双 ( 二苯 基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (31mg, 0.04mmol) 和 DIPEA(195mg, 1.12mmol) 与 DMF(1.5mL) 和水 (0.5mL) 的混合物组合并在微波反应器中将反应加热至 80℃, 保持 25 分钟。 用 EtOAc(50mL) 稀释反应混合物, 然后用水 (3×30mL)、 饱和 NaHCO3 溶液 (2×30mL) 和随后的盐水 (30mL) 洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化 (SiO2, DCM ∶ EtOAc, 7 ∶ 3) 得到标 题化合物 : RT = 4.10min ; m/z(ES+) = 613.5[M+H]+。
         采用制备 56 所概述的步骤, 通过将 4-(6- 溴吡啶 -3- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异 丙酯 ( 制备 52) 和适当的硼酸酯中间体反应制备下列化合物 :
         制备 59 : (S)-[1-(2- 氟 -4-{6-[1-(4- 异丙基苄基 ) 氮杂环丁 -3- 基氧基 ] 吡 啶 -3- 基 } 苄基 )-2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯
         采用制备 38 所概述的步骤, 由 5- 溴 -2-[1-(4- 异丙基苄基 ) 氮杂环丁 -3- 基氧 基 ] 吡啶 ( 制备 16, 92mg, 0.25mmol) 和 (S)-{1-[2- 氟 -4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二 氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苄基 ]-2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 } 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 53, 140mg, 0.3mmol) 制备标题化合物 : RT = 3.23min ; m/z(ES+) = 617.5[M+H]+。
         制备 60 : (S)-[2-((S)- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-1-(2- 氟 -4-{6-[1-(4- 异丙基苄基 ) 氮杂环丁 -3- 基氧基 ] 吡啶 -3- 基 } 苄基 )-2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯
         采 用 制 备 38 所 概 述 的 步 骤,由 5- 溴 -2-[1-(4- 异 丙 基 苄 基 ) 氮 杂 环 丁 -3- 基 氧 基 ] 吡 啶 ( 制 备 16, 111.1mg, 0.31mmol) 和 (S)-{2-((S)-2- 氰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-1-[2- 氟 -4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苄基 ]-2- 氧 代乙基 } 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 55, 180mg, 0.37mmol) 制备标题化合物 : RT = 3.22min ; m/ + + z(ES ) = 642.5[M+H] 。
         制 备 61 : (S)-4-[1-(5-{4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-2- 氰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         将 4-{1-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧 基 ] 乙基 }- 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 21, 49mg, 0.12mmol)、 (S)- 三氟甲磺酸 4-[2- 叔 丁氧羰基氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯 ( 制备 31, 50mg, 0.1mmol)、 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (8mg, 0.01mmol) 和三乙胺 (41μL, 0.29mmol) 结合于 DMF(0.75mL) 和水 (0.25mL) 的混合物中, 并在微波反应器中于 80 ℃加 热反应, 保持 3×20 分钟。然后通过硅藻土过滤混合物, 用 EtOAc 洗涤。滤液用水 (×4)、 1M 枸橼酸和随后的盐水洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 1 ∶ 1) 得到标题化合物 : RT = 4.43min ; m/z(ES+) = 652.6[M+H]+。
         采用制备 61 所概述的步骤, 由适当的芳基或杂芳基硼酸酯和适当的三氟甲磺酸 酯中间体反应制备下列化合物 :
         制备 68 : (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(4- 三氟甲磺酰氧基苯基 ) 丙酸甲酯向 (S)-2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-(4- 羟 基 苯 基 ) 丙 酸 甲 酯 (2.90g, 9.3mmol) 的 MeCN(100mL) 溶液中加入 N- 苯基三氟甲磺酰亚胺 (4.98g, 13.9mmol) 和 DIPEA(1.94mL, 11.1mmol) 并室温搅拌混合物 12 小时。真空浓缩后, 将残留物重新溶解于 EtOAc(400mL) 中, 然后用浓 NH4Cl 溶液、 水和盐水洗涤, 然后干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯 化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 2 ∶ 1) 得到标题化合物 : RT = 4.01min ; m/z(ES+) = 450.18[M+H]+。
         制备 69 : (S)-4-[4′ -(2- 叔丁氧羰基氨基 -2- 甲氧羰基乙基 ) 联苯 -4- 基氧甲 基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         将 (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(4- 三氟甲磺酰氧基苯基 ) 丙酸甲酯 ( 制备 68, 331mg, 0.73mmol)、 4-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 20, 352mg, 0.87mmol)、 三乙胺 (0.3mL, 2.15mmol) 和 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (78mg, 0.10mmol) 的混合物的 DMF(4mL) 和水 (1mL) 溶液在微 波反应器中于 80℃加热, 保持 20 分钟。用 EtOAc(200mL) 稀释反应混合物, 然后用 1M HCl IH ∶ EtOAc, 水溶液、 水和盐水洗涤, 然后干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂并经柱色谱法 (SiO2,
         2 ∶ 1) 纯化残留物得到标题化合物 : RT = 4.64min ; m/z(ES+) = 572.46[M+NH4]+。
         制备 70 : (S)-4-[4′ -(2- 叔丁氧羰基氨基 -2- 羧乙基 ) 联苯 -4- 基氧甲基 ] 哌 啶 -1- 羧酸异丙酯
         于 0 ℃, 向 (S)-4-[4 ′ -(2- 叔丁氧羰基氨基 -2- 甲氧羰基乙基 ) 联苯 -4- 基 氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 69, 202mg, 0.36mmol) 的 THF(15mL) 溶液中加入水 (3mL) 和氢氧化锂水合物 (49mg, 1.17mmol)。移除冰浴并于室温继续搅拌 18 小时。加入水 (50mL) 并用稀释的 HCl 水溶液将混合物的 pH 调至 2-3。反应混合物用 EtOAc 萃取, 并用盐 水洗涤有机相并干燥 (MgSO4), 真空移除溶剂得到标题化合物 : RT = 4.15min ; m/z(ES+) = 558.5[M+NH4]+。
         制备 71 : (S)-4-{4′ -[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ] 联苯 -4- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯向 (S)-4-[4′ -(2- 叔丁氧羰基氨基 -2- 羧乙基 ) 联苯 -4- 基氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧 酸 异 丙 酯 ( 制 备 70, 88mg, 0.16mmol) 和 (S)-(+)-3- 氟 吡 咯 烷 盐 酸 盐 (42mg, 0.33mmol) 的 DMF(5mL) 溶液中加入 HOBt(26mg, 0.17mmol)、 EDCI(42mg, 0.22mmol) 和 DIPEA(0.12mL, 0.69mmol)。 室温搅拌 12 小时后, 在 EtOAc(100mL) 和水 / 盐水 (1 ∶ 1, 100mL) 之间对反应混 合物进行分液。分离各层并用 EtOAc(3×50mL) 萃取水相。用 1M HCl 溶液 (50mL)、 1M NaOH 溶液 (50mL) 和盐水洗涤合并的有机层, 然后干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯 化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 2 ∶ 3) 得到标题化合物 : RT = 4.24min ; m/z(ES+) = 612.5[M+H]+。
         制 备 72 : (S)-4-{4 ′ -[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ] 联苯 -4- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 71 所概述的步骤, 由 (S)-4-[4′ -(2- 叔丁氧羰基氨基 -2- 羧乙基 ) 联苯 -4- 基氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 70, 88mg, 0.16mmol) 和 L-(-)- 脯氨酰胺 + (40mg, 0.35mmol) 制备标题化合物 : RT = 3.98min ; m/z(ES ) = 637.5[M+H]+。
         制备 73 : (S)-4-{4′ -[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ] 联苯 -4- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         于 0 ℃, 向 (S)-4-{4 ′ -[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 ] 联 苯 -4- 基 氧 甲 基 } 哌 啶 -1- 羧 酸 异 丙 酯 ( 制 备 72, 71mg, 0.11mmol) 的干燥 THF(5mL) 溶液中加入吡啶 (20μL, 0.25mmol) 和 TFAA(80mL, 0.58mmol)。 于 0℃搅拌混合物 10 分钟后加入饱和 NaHCO3 溶液 (100mL) 淬灭。用 EtOAc(3×50mL) 萃取 过滤并真空浓缩, 然后经柱色谱法 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 有机物。 干燥 (MgSO4) 合并的萃取液、 + 1 ∶ 2) 纯化残留物得到标题化合物 : RT = 4.35min ; m/z(ES ) = 636.5[M+NH4]+。
         制备 74 : (S)-{1-[2- 氟 -4-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苄基 ]-2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基 乙基 } 氨基甲酸叔丁酯
         向 (S)- 三 氟 甲 磺 酸 -4-(2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3- 氧 代 -3- 吡 咯 烷 -1- 基 丙 基 )-3- 氟苯基酯 ( 制备 33, 650mg, 1.34mmol) 的 THF 和水 (5 ∶ 1, 17mL) 的混合物的溶液 中加入 2- 氟吡啶 -5- 硼酸 (246mg, 1.75mmol)、 磷酸钾 (462mg, 2.01mmol) 和 [1, 1- 双 ( 二 苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (109mg, 0.13mmol), 并在微波反应器中于 80℃加热反应, 保持 20 分钟。加入另外部分的 2- 氟吡啶 -5- 硼酸 (30mg, 0.2mmol)、 磷酸钾 (100mg, 0.47mmol) 和 [1, 1- 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 氯化钯 (10mg, 0.01mmol) 并于 80℃继续加热反应 20 分钟。 在 DCM(150mL) 和水 (100mL) 之间对混合物进行分液, 分离有机相, 然后用饱和 Na2CO3 溶液 (100mL) 洗涤并干燥 (MgSO4)。 真空移除溶剂后用二乙醚研磨残留物得到标题化合物 : RT = + + 3.67min ; m/z(ES ) = 432.3[M+H] 。
         制备 75 : (S)-4-(5-{4-[ 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         向 4-[5-(4, 4, 5, 5- 四 甲 基 -[1, 3, 2] 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 吡 啶 -2- 基 氧 基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 17, 239mg, 0.61mmol)、 (S)- 三氟甲磺酸 4-[2- 叔丁氧羰 基氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯 ( 制备 31, 250mg, 0.49mmol)、 四三苯基膦钯 (113mg, 0.1mmol) 和碳酸钾 (169mg, 1.23mmol) 在甲苯 (5mL) 中 的混合物中通入氩气 5 分钟, 然后在微波反应器中于 75℃加热, 保持 30 分钟。反应混合物 用 EtOAc 稀释, 用水和随后的盐水洗涤有机物并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法 纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 75 ∶ 25, 60 ∶ 40) 得到标题化合物 : RT = 4.08min ; m/z(ES+) = 624.6[M+H]+。
         制备 76 : (S)-4-{4’ -[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 38 所概述的步骤, 由 4-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼 烷 -2- 基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 19, 300mg, 0.77mmol) 和 (S)- 三氟甲磺酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯 ( 制备 31, 314mg, 0.62mmol) 制备标题化合物 : RT = 4.25min ; m/z(ES+) = 623.6[M+H]+。
         制 备 77 : (S)-4-{5-[4-(2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3- 氧 代 -3- 吡 咯 烷 -1- 基 丙 基 )-3- 氟苯基 ] 吡啶 -2- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 38 所概述的步骤, 由 4-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 18, 261mg, 0.65mmol) 和 (S)- 三 氟甲磺酸 -4-(2- 叔丁氧羰基氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3- 氟苯基酯 ( 制备 33, 250mg, 0.52mmol) 制备标题化合物 : RT = 4.32min ; m/z(ES+) = 613.6[M+H]+。
         制 备 78 : (S)-4-{1-[4’ -(2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3- 氧 代 -3- 吡 咯 烷 -1- 基 丙 基 )-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 ] 乙基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 38 所概述的步骤, 由 4-{1-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊 硼烷 -2- 基 ) 苯氧 ] 乙基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 22, 107.7mg, 0.26mmol) 和 (S)- 三 氟甲磺酸 -4-(2- 叔丁氧羰基氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3- 氟苯基酯 ( 制备 33, 100mg, 0.21mmol) 制备标题化合物 : RT = 4.57min ; m/z(ES+) = 626.6[M+H]+。
         制备 79 : (S)-4-(1-{4’ -[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 } 乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 38 所概述的步骤, 由 4-{1-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊 硼烷 -2- 基 ) 苯氧 ] 乙基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 22, 260mg, 0.63mmol) 和 (S)- 三氟 甲磺酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]3- 氟苯基酯 ( 制备 35, 252mg, 0.5mmol) 制备标题化合物 : RT = 4.42min ; m/z(ES+) = 644.6[M+H]+。
         制备 80 : (S)-7- 羟基 -3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2, 3- 二羧酸 -2- 叔丁酯
         将 (S)-7- 羟基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉 -3- 羧酸 (5g, 25.29mmol)、 二叔丁基二碳 酸酯 (6.6g, 30.35mmol) 和三乙胺 (3.42mL, 25.29mmol) 在 THF(40mL) 中的混合物室温搅拌 1 小时。在 EtOAc(250mL) 和 1M 枸橼酸溶液 (500mL) 之间对混合物进行分液, 分离有机相, 然后用盐水 (500mL) 洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂后用二乙醚研磨得到标题化合物 :RT = 3.15min ; m/z(ES+) = 294.1[M+H]+。
         制备 81 : (S)-3-((S)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7- 羟基 -3, 4- 二氢 -1H- 异 喹啉 -2- 羧酸叔丁酯
         采用与制备 29 所概述的类似步骤, 但使用三乙胺作为碱, 由 (S)-7- 羟基 -3, 4- 二 氢 -1H- 异喹啉 -2, 3- 二羧酸 -2- 叔丁酯 ( 制备 80, 2.05g, 7.0mmol) 和 L-(-)- 脯氨酰胺 (1.6g, 14.0mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 2.62min ; m/z(ES+) = 390.3[M+H]+。
         制备 82 : (S)-3-((S)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7- 三氟甲磺酰氧基 -3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧酸叔丁酯
         采用制备 30 所概述的步骤, 通过将 (S)-3-((S)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 羰 基 )-7- 羟基 -3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧酸叔丁酯 ( 制备 81, 900mg, 2.31mmol) 与 N- 苯 基三氟甲磺酰亚胺 (909mg, 2.54mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 3.41min ; m/z(ES+) = 522.3[M+H]+。
         制 备 83 : (S)-3-((S)-2- 氰 基 吡 咯 烷 -1- 羰 基 )-7- 三 氟 甲 磺 酰 氧 基 -3, 4- 二 氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧酸叔丁酯
         采 用 制 备 47 所 概 述 的 步 骤,通 过 用 TFAA(1.62mL, 11.52mmol) 处 理 (S)-3-((S)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7- 三氟甲磺酰氧基 -3, 4- 二氢 -1H- 异喹 啉 -2- 羧酸叔丁酯 ( 制备 82, 1.2g, 2.3mmol) 制备标题化合物 : RT = 3.93min ; m/z(ES+) = 504.3[M+H]+。
         制备 84 : (S)-3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7-[6-(1- 异丙氧羰基哌啶 -4- 基 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧酸叔丁酯采用制备 38 所概述的步骤, 通过将 4-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊 硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧甲基 ]- 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 18, 145mg, 0.36mmol) 与 (S)-3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7- 三氟甲磺酰氧基 -3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 83, 151mg, 0.3mmol) 反 应 制 备 标 题 化 合 物 : RT = 4.32min ; m/z(ES+) = 632.6[M+H]+。
         制备 85 : 4-(4- 溴苄氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 16 所概述的步骤, 通过将 4- 羟基哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 2, 2.05g, 12mmol) 与 4- 溴苄基溴 (3.0g, 12mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 4.20min ; m/z(ES+) = 356.1, 358.1[M+H]+。
         制备 86 : 4-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苄氧基 ] 哌 啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用与制备 26 所概述的类似步骤, 由 4-(4- 溴苄氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制 备 85, 2.3g, 6.46mmol) 制备标题化合物 : RT = 4.30min ; m/z(ES+) = 404.4[M+H]+。
         制备 87 : (S)-4-[4’ -(2- 叔丁氧羰基氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3’ -氟 联苯 -4- 基甲氧基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用与制备 38 所概述的类似步骤, 通过将 4-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧 杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苄氧基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 86, 300mg, 0.74mmol) 与 (S)- 三 氟甲磺酸 -4-(2- 叔丁氧羰基氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3- 氟苯基酯 ( 制备 33, 240mg, 0.5mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 4.43min ; m/z(ES+) = 612.5[M+H]+。
         制备 88 : (S)-4-{4’ -[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代 丙基 ]-3’ - 氟联苯 -4- 基甲氧基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用与制备 38 所概述的类似步骤, 通过将 4-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧 杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苄氧基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 86, 300mg, 0.74mmol) 与 (S)- 三氟 甲磺酸 -4-(2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯 ( 制备 35, 249mg, 0.5mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 4.20min ; m/z(ES+) = 630.5[M+H]+。
         制备 89 : (E)-3-(4- 苄氧基 -2- 氟苯基 ) 丙烯酸甲酯
         向 4- 苄氧基 -2- 氟苯甲醛 (9.10g, 39.5mmol) 的 THF(400mL) 溶液中加入 ( 三苯基 膦烯 ) 乙酸甲酯 (25.0g, 74.8mmol) 并在回流条件下搅拌所得溶液 16 小时, 然后用二氧化 硅吸附并通过柱色谱法纯化 (IH ∶ EtOAc, 3 ∶ 1) 得到标题化合物 : RT = 4.15min ; m/z(ES+) = 287.2[M+H]+。
         制备 90 : (E)-3-(4- 苄氧基 -2- 氟苯基 ) 丙烯酸
         向 (E)-3-(4- 苄 氧 基 -2- 氟 苯 基 ) 丙 烯 酸 甲 酯 ( 制 备 89, 9.50g, 33.2mmol) 的 MeOH(300mL) 溶液中加入 1M NaOH 溶液 (40mL, 39.8mmol) 并于环境温度搅拌所得悬浮液, 然后在回流条件下加热 1 小时以得到溶液。真空移除溶剂, 用 EtOAc(300mL) 和水 (600mL) 溶解残留物, 然后加入 1M HCl 溶液 (50mL) 并于环境温度搅拌 30 分钟。分离水层并用 EtOAc(×2) 进一步萃取。用盐水洗涤合并的有机层、 干燥 (MgSO4)、 过滤并真空浓缩得到标 + + 题化合物 : RT = 3.72min ; m/z(ES ) = 562.3[2M+NH4] 。
         制备 91 : (R)-3-[(E)-3-(4- 苄氧基 -2- 氟苯基 ) 丙烯酰基 ]-4- 苯基噁唑烷 -2- 酮
         于 -78℃, 向 (E)-3-(4- 苄氧基 -2- 氟苯基 ) 丙烯酸 ( 制备 90, 6.20g, 22.8mmol) 的 THF(200mL) 溶液中加入三乙胺 (4.60mL, 33.0mmol) 和特戊酰氯 (3.60mL, 28.2mmol) 并于此 温度搅拌 15 分钟, 然后于 0℃搅拌 1 小时。在单独的反应烧瓶中, 于 -78℃, 向 R-(-)-4- 苯
         基 -2- 噁唑烷酮 (5.00g, 30.6mmol) 的 THF(200mL) 溶液中加入正丁基锂 ( 庚烷中 1.6M, 20mL, 32.0mmol) 并在此温度搅拌 20 分钟, 然后通过套管加入至上面的溶液, 冷却至 -78℃。 于 -78℃搅拌所得反应混合物 1.5 小时, 然后于环境温度搅拌 16 小时。将反应混合物加入 到浓 NH4Cl 水溶液 (300mL) 中, 然后分离水层并用 EtOAc(2×200mL) 进一步萃取。用盐水 洗涤合并的有机层、 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩。重结晶 (IH ∶ EtOAc, 1 ∶ 1, 250mL) 得到标 + + 题化合物 : RT = 4.08min ; m/z(ES ) = 418.2[M+H] 。
         制备 92 : (R)-3-[(R)-3-(4- 苄氧基 -2- 氟苯基 ) 丁酰基 ]-4- 苯基噁唑烷 -2- 酮
         于 -40℃, 向溴化亚铜二甲基硫醚 (8.80g, 42.9mmol) 的 THF(60mL) 悬浮液中加入 二甲基硫醚 (30mL) 和溴化甲基镁 (Et2O 溶液中 3.0M, 13.0mL, 39.0mmol) 并在此温度搅拌所 得反应混合物 30 分钟, 然后升温至 -20℃至 -15℃。维持温度在 -25℃至 -15℃之间, 滴加 (R)-3-[(E)-3-(4- 苄氧基 -2- 氟苯基 ) 丙烯酰基 ]-4- 苯基噁唑烷 -2- 酮 ( 制备 91, 40.0g, 9.58mmol) 的 THF(40mL) 溶液并在此温度搅拌该溶液 2.5 小时, 然后于环境温度搅拌 72 小 时。反应用浓 NH4Cl 水溶液 (50mL) 淬灭并通过硅藻土过滤。滤液用 EtOAc 稀释、 用水和盐
         水洗涤、 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩。经柱色谱法纯化 (IH ∶ EtOAc, 3 ∶ 1, 2 ∶ 1) 得到标题 + + 化合物 : RT = 4.35min ; m/z(ES ) = 434.3[M+H] 。
         制备 93 : (R)-3-[(2R, 3S)-3-(4- 苄氧基 -5- 溴 -2- 氟苯基 )-2- 溴丁酰基 ]-4- 苯 基噁唑烷 -2- 酮
         于 -78 ℃, 向 (R)-3-[(R)-3-(4- 苄 氧 基 -2- 氟 苯 基 ) 丁 酰 基 ]-4- 苯 基 噁 唑 烷 -2- 酮 ( 制备 92, 3.00g, 6.92mmol) 的 DCM(50mL) 溶液中加入二丁基硼三氟甲磺酸酯 (10.0mL, 10.0mmol) 和 DIPEA(1.80mL, 10.3mmol)。于 -78℃搅拌所得反应混合物 10 分钟, 然后于 0℃搅拌 1 小时。 将反应冷却至 -78℃并在氩气下通过套管转移至预先冷却至 -78℃ 的 N- 溴代琥珀酰亚胺 (3.71g, 20.8mmol) 的 DCM(50mL) 溶液中。于 -78℃搅拌所得反应 2 小时并于 0℃搅拌 2 小时, 然后用 0.5M NaHCO3 水溶液淬灭。 真空移除 DCM, 加入 EtOAc, 有机 层用水、 盐水洗涤、 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩。经柱色谱法纯化 (IH ∶ EtOAc, 3 ∶ 1) 得到标 1 题化合物 : H NMRδH(400MHz, CDCl3)7.51-7.30(m, 11H), 6.68(m, 1H), 6.12(m, 1H), 5.26(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.59(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.63(m, 1H), 1.52(m, 3H)。
         制 备 94 : (R)-3-[(2S, 3S)-2- 叠 氮 基 -3-(4- 苄 氧 基 -5- 溴 -2- 氟 苯 基 ) 丁 酰 基 ]-4- 苯基噁唑烷 -2- 酮
         向 (R)-3-[(2R, 3S)-3-(4- 苄氧基 -5- 溴 -2- 氟苯基 )-2- 溴丁酰基 ]-4- 苯基噁唑 烷 -2- 酮 ( 制备 93, 3.40g, 5.75mmol) 的 MeCN(25mL) 溶液中加入 N, N, N’ , N’ - 四甲基胍叠 氮盐 (3.70g, 23.4mmol) 并于环境温度搅拌所得溶液 16 小时。反应混合物用 EtOAc 稀释, 并用水和盐水洗涤, 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩。经柱色谱法纯化 (IH ∶ EtOAc, 2 ∶ 1) 得到 + + 标题化合物 : RT = 4.58min ; m/z(ES ) = 570.1, 572.1[M+NH4] 。
         制备 95 : (2S, 3S)-2- 叠氮基 -3-(4- 苄氧基 -5- 溴 -2- 氟苯基 ) 丁酸
         于 0 ℃, 向 (R)-3-[(2S, 3S)-2- 叠氮基 -3-(4- 苄氧基 -5- 溴 -2- 氟苯基 ) 丁酰 基 ]-4- 苯基噁唑烷 -2- 酮 ( 制备 94, 3.02g, 5.46mmol) 的 THF 和水 (3 ∶ 1, 100mL) 的混合 物的溶液中加入过氧化氢 (35%水溶液, 5.00mL) 和氢氧化铝一水合物 (810mg, 19.3mmol) 并在此温度搅拌所得溶液 6 小时。 反应用 10% (w/v)Na2SO3 水溶液淬灭并于环境温度搅拌 1 小时, 然后用水 (250mL) 淬灭并用 EtOAc(4×200mL) 萃取。合并的有机层用 0.5M HCl 溶液 和盐水洗涤, 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩得到标题化合物 : RT = 4.03min ; m/z(ES+) = 425.0, 427.0[M+NH4]+。
         制备 96 : (2S, 3S)-3-(2- 氟 -4- 羟基苯基 )-2- 甲基丁酸盐酸盐
         向 (2S, 3S)-2- 叠氮基 -3-(4- 苄氧基 -5- 溴 -2- 氟苯基 ) 丁酸 ( 制备 95, 2.23g, 5.46mmol) 的 EtOH 和水 (9 ∶ 1, 200mL) 的混合物的溶液中加入 10%钯碳 (1.65g) 并在氢 气气氛下搅拌所得反应混合物 72 小时, 然后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液, 残留物用水 和 1M HCl 溶液溶解, 用 EtOAc 洗涤并真空浓缩得到标题化合物 : RT = 1.71min ; m/z(ES+) = 214.0[M+H]+。
         制备 97 : (2S, 3S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(4- 叔丁氧羰基氧基 -2- 氟苯基 ) 丁酸 甲酯
         向 (2S, 3S)-3-(2- 氟 -4- 羟 基 苯 基 )-2- 甲 基 丁 酸 盐 酸 盐 ( 制 备 96, 682mg,2.73mmol) 的 二 氧 六 环 和 水 (19 ∶ 1, 50mL) 的 混 合 物 的 溶 液 中 加 入 三 乙 胺 (700μL, 5.00mmol) 和二叔丁基二碳酸酯 (1.60g, 7.33mmol) 并搅拌所得溶液 72 小时。真空移除溶 剂并向残留物中加入 EtOAc(300mL) 和水 (100mL)。 用 1M HCl 溶液酸化混合物并剧烈搅拌。 水层进一步用 EtOAc(2×100mL) 萃取, 用盐水洗涤合并的有机层、 干燥 (MgSO4)、 过滤并真空 浓缩。残留物用甲苯和 MeOH(4 ∶ 1, 50mL) 的混合物溶解并冷却至 0℃, 然后加入三甲基硅 重氮甲烷 ( 己烷中 2M, 2.5mL, 5.0mmol)。从 0℃至环境温度搅拌所得反应混合物 30 分钟, 然后用 AcOH(1mL) 淬灭并真空浓缩。经柱色谱法纯化 (IH ∶ EtOAc, 3 ∶ 1) 得到标题化合 + + 物: RT = 4.10min ; m/z(ES ) = 428.2[M+H] 。
         制备 98 : (2S, 3S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(4- 叔丁氧羰基氧基 -2- 氟苯基 ) 丁酸
         采用制备 70 所概述的步骤, 由 (2S, 3S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(4- 叔丁氧羰基氧 1 基 -2- 氟苯基 ) 丁酸甲酯 ( 制备 97, 574mg, 1.53mmol) 制备标题化合物 : H NMR δH(400MHz, CD3OD) : 7.35(m, 1H)6.95(m, 2H), 4.43(m, 1H), 3.49(m, 1H), 1.55(s, 9H), 1.36(m, 12H)。
         制 备 99 : (1S, 2S)- 碳 酸 4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-(3, 3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-1- 甲基 -3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯叔丁酯
         采用与制备 71 所概述的类似步骤, 通过将 (2S, 3S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(4- 叔 丁氧羰基氧基 -2- 氟苯基 ) 丁酸 ( 制备 98, 318mg, 0.77mmol) 与 3, 3- 二氟吡咯烷盐酸盐 + (226mg, 1.57mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 4.05min ; m/z(ES ) = 503.5[M+H]+。
         制备 100 : (1S, 2S)-[1-(3, 3- 二氟吡咯烷 -1- 羰基 )-2-(2- 氟 -4- 羟基苯基 ) 丙 基 ] 氨基甲酸叔丁酯
         向 (1S, 2S)- 碳酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(3, 3- 二氟吡咯烷 -1- 基 )-1- 甲 基 -3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯叔丁酯 ( 制备 99, 232mg, 0.46mmol) 的 DCM(8mL) 溶液中加入 哌啶 (2.0mL, 20.2mmol) 并室温搅拌反应 16 小时。在 EtOAc(300mL) 和 1MHCl 溶液 (100mL) 之间将所得混合物分液, 分离有机层, 用水和随后的盐水洗涤、 干燥 (MgSO4)。 真空移除溶剂 + + 得到标题化合物 : RT = 3.40min ; m/z(ES ) = 403.2[M+H] 。制 备 101 : (1S, 2S)- 三 氟 甲 磺 酸 4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-(3, 3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-1- 甲基 -3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基酯
         采 用 制 备 30 所 概 述 的 步 骤, 通 过 将 (1S, 2S)-[1-(3, 3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 羰 基 )-2-(2- 氟 -4- 羟基苯基 ) 丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 100, 185mg, 0.46mmol) 与 N- 苯 基三氟甲磺酰亚胺 (252mg, 0.71mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 3.96min ; m/z(ES+) = 535.4[M+H]+。
         制 备 102 : 4-(5-{4-[(1S, 2S)-2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-(3, 3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-1- 甲基 -3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采用制备 61 所概述的步骤, 通过将 4-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊 硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 18) 与 (1S, 2S)- 三氟甲磺 酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(3, 3- 二氟吡咯烷 -1- 基 )-1- 甲基 -3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯 基酯 ( 制备 101) 反应制备标题化合物 : RT = 4.37min ; m/z(ES+) = 663.5[M+H]+。
         制 备 103 : (S)-3-((S)-2- 氰 基 吡 咯 烷 -1- 羰 基 )-7-{6-[1-(1- 异 丙 氧 羰 基 哌 啶 -4- 基 ) 乙氧基 ] 吡啶 -3- 基 }-3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧酸叔丁酯
         采用制备 38 所概述的步骤, 通过将 4-{1-[5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧 杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧基 ] 乙基 }- 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 21, 150mg, 0.36mmol) 与 (S)-3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7- 三氟甲磺酰氧基 -3, 4- 二氢 -1H- 异 喹啉 -2- 羧酸叔丁酯 ( 制备 83, 156mg, 0.3mmol) 反应制备标题化合物 : RT = 4.39min ; m/ + + z(ES ) = 646.6[M+H] 。
         制备 104 : (S)-3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7-{6-[(S)-1-(1- 异丙氧羰基哌 啶 -4- 基 ) 乙氧基 ] 吡啶 -3- 基 }-3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧酸叔丁酯
         通过手性 HPLC 分离 (S)-3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7-{6-[1-(1- 异丙氧 羰基哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ] 吡啶 -3- 基 }-3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧酸叔丁酯 ( 制备 103) 得到标题化合物 : Daicel 手性包 IA 250×20mm, MTBE ∶ EtOH ∶ DEA, 40 ∶ 60 ∶ 0.1, 10mL/min, 285nm。
         制备 105 : (S)-3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7-{6-[(R)-1-(1- 异丙氧羰基哌 啶 -4- 基 ) 乙氧基 ] 吡啶 -3- 基 }-3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧酸叔丁酯
         通过手性 HPLC 分离 (S)-3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 羰基 )-7-{6-[1-(1- 异丙氧 羰基哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ] 吡啶 -3- 基 }-3, 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 羧酸叔丁酯 ( 制备 103) 得到标题化合物 : Daicel 手性包 IA 250×20mm, MTBE ∶ EtOH ∶ DEA, 40 ∶ 60 ∶ 0.1, 10mL/min, 285nm。
         制备 106 : (S)-4-(4{4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         将 4-[4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -[1, 3, 2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基氧甲 基 ]- 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 23, 910mg, 2.25mmol) 和氟化氢钾 (878mg, 11.24mmol) 的 MeOH(9mL) 溶液室温搅拌 16 小时。真空移除溶剂后用二乙醚洗涤残留物并用 MeCN 重 结晶得到白色固体。将原料与 (S)- 三氟甲磺酸 4-[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟吡 咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]3- 氟苯基酯 ( 制备 35, 588mg, 1.17mmol)、 醋酸钯 (II)(26mg, 1.17mmol) 和碳酸钾 (462mg, 3.35mmol) 在甲苯 (5mL) 和水 (1mL) 的混合物中组合并将反应 加热至 110℃, 保持 24 小时。 冷却至室温后, 用 DCM(3×10mL) 萃取反应混合物, 合并有机馏分、 干燥 (MgSO4) 并真空移除溶剂。经柱色谱法纯化 (SiO2, IH ∶ EtOAc, 7 ∶ 3, 1 ∶ 1) 得到 + + 标题化合物 : RT = 4.20min ; m/z(ES ) = 631.4[M+H] 。
         实施例1: (S)-4-(5-{4-[2- 氨 基 -3-(3, 3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         在 氩 气 下,将 (S)-4-(5-{4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-(3, 3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 38, 280mg, 0.44mmol) 的 DCM(5mL) 溶液冷却至 0 ℃。加入 TFA(1mL) 并于 0 ℃搅拌反应 2 小 时。加入另一部分的 TFA(0.5mL) 并继续搅拌 1 小时。反应用饱和 NaHCO3 溶液淬灭, 有机 物萃取至 DCM。用盐水洗涤有机相、 干燥 (MgSO4) 并真空移除溶剂。经柱色谱法纯化 (SiO2, DCM ∶ MeOH, 98 ∶ 2, 97 ∶ 3, 95 ∶ 5, 90 ∶ 10, 80 ∶ 20) 得到标题化合物 : RT = 3.18min ; + + m/z(ES ) = 535.3[M+H] 。
         采用与实施例 1 所概述的类似步骤, 通过用 TFA 处理适当的氨基甲酸叔丁酯保护 的胺制备下列实施例 :
         实 施 例 17 : (S)-4-(5-{4-[2- 氨 基 -3-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯盐酸盐在 氩 气 下,将 (S)-4-(5-{4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 39, 230mg, 0.37mmol) 的 DCM(4mL) 溶液冷却至 0℃。加入 TFA(1mL) 并搅拌反应 16 小时。混合 物用 DCM 稀释并加入饱和 Na2CO3 溶液以调节 pH。使有机相通过分液漏斗并真空移除溶剂。 经柱色谱法纯化 (SiO2, DCM ∶ MeOH, 100 ∶ 0, 95 ∶ 5, 93 ∶ 7) 得到作为其游离碱的标题化 合物。将产物吸收于 4M HCl 的二氧六环溶液并室温搅拌 15 分钟。真空移除溶剂得到标题 化合物。RT = 2.81min ; m/z(ES+) = 517.4[M+H]+。
         实施例 18 : (S)-2- 氨基 -3-(2- 氟 -4-{6-[1-(4- 异丙基苄基 ) 氮杂环丁 -3- 基氧 基 ] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-1- 吡咯烷 -1- 基丙 -1- 酮 p- 甲基苯磺酸盐
         在氩气下, 将 (S)-[1-(2- 氟 -4-{6-[1-(4- 异丙基苄基 ) 氮杂环丁 -3- 基氧基 ] 吡啶 -3- 基 } 苄基 )-2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 59, 75mg, 0.12mmol) 的 DCM(4mL) 溶液冷却至 0℃。加入 TFA(1mL) 并搅拌反应 3 小时。混合物用 DCM 稀释并加入饱和 NaHCO3 溶液以调节 pH。分离有机相、 干燥 (MgSO4) 并真空移除溶剂。经柱 色谱法纯化 (SiO2, DCM ∶ MeOH, 100 ∶ 0, 98 ∶ 2, 95 ∶ 5, 90 ∶ 10) 得到作为游离胺的标 题化合物。产物用 DCM 溶解并加入 p- 甲基苯磺酸一水合物 (1 当量, 15.2mg, 0.08mmol) 的 MeOH 溶液。搅拌混合物 15 分钟。真空移除溶剂得到标题化合物 : RT = 2.57min ; m/z(ES+) = 517.5[M+H]+。
         采用与实施例 18 所概述的类似步骤, 通过用 TFA 处理适当的氨基甲酸叔丁酯保护 的胺制备下列实施例 :
         实施例 21 : (S)-4-{4’ -[1- 氨基 -2-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ] 联 苯 -4- 基氧基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         在氩气下, 将 4-{4’ -[1- 叔丁氧羰基氨基 -2-(S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧代乙 基 ] 联苯 -4- 基氧基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 44, 106mg, 0.18mmol) 的 DCM(5mL) 溶液 冷却至 0℃。加入 TFA(1mL) 并于 0℃搅拌反应 1.5 小时。通过加入饱和 Na2CO3 溶液 (30mL) 淬灭反应并用 EtOAc(50mL) 萃取有机物。有机层用盐水 (50mL) 洗涤后干燥 (MgSO4)。真空 移除溶剂得到标题化合物 : RT = 2.85min ; m/z(ES+) = 484.5[M+H]+。
         实施例 22 : 4-[(R)-1-(5-{4-[(S)-2- 氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         通 过 手 性 HPLC 分 离 (S)-4-[1-(5-{4-[2- 氨 基 -3-((S)-2- 氰 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 实施 例 10) 得到标题化合物 : Daicel 手性包 IA 250×20mm, MeCN ∶ MeOH ∶ DEA, 25 ∶ 75 ∶ 0.1, 15mL/min, 265nm。
         采用与实施例 22 所概述的类似步骤, 通过相关的非对映体混合物的手性 HPLC 纯 化得到下列实施例 :
         实施例 28 : (S)-4-{4′ -[2- 氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ] 联苯 -4- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯盐酸盐向 (S)-4-{4′ -[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-2- 氰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙 基 ] 联苯 -4- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 73, 56mg, 0.09mmol) 的 DCM 溶液中 加入 TFA(2.5mL)。室温搅拌 2.5 小时后浓缩反应混合物并在 EtOAc(100mL) 和饱和 NaHCO3 溶液 (100mL) 之间对残留物进行分液。分离各层并用 EtOAc(3×50mL) 萃取水相。干燥 (MgSO4) 合并的有机馏分、 过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱法纯化 (SiO2, DCM ∶ MeOH, 100 ∶ 7.5) 得到作为游离胺的标题化合物。 产物用 MeOH(50mL) 溶解并用 1M HCl 溶液 (1mL) 处理。真空移除溶剂后与 MeOH(2×50mL) 共蒸馏得到标题化合物 : RT = 2.97min ; m/z(ES+) = 519.5[M+H]+。
         实施例 29 : (S)-4-{4′ -[2- 氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ] 联 苯 -4- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯盐酸盐
         采用实施例 28 所概述的步骤, 由 (S)-4-{4′ -[2- 叔丁氧羰基氨基 -3-((S)-3- 氟 吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代丙基 ] 联苯 -4- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 71, 75mg, + + 0.12mmol) 制备标题化合物 : RT = 3.03min ; m/z(ES ) = 512.4[M+H] 。
         实施例 30 : 2- 氨基 -3-(2- 氟 -4-{6-[1-(6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基甲氧 基 ] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-1- 吡咯烷 -1- 基丙 -1- 酮
         将 [1-(6- 甲 基 吡 嗪 -2- 基 ) 哌 啶 -4- 基 ] 甲 醇 (144mg, 0.7mmol) 和 叔 丁 醇 钾 (67mg, 0.7mmol) 的 THF 溶液 (3mL) 搅拌 5 分钟后加入 (S)-{1-[2- 氟 -4-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苄基 ]-2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 } 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 74, 75mg, 0.17mmol) 并在 微波反应器中于 150℃加热 30 分钟。反应混合物通过 MgSO4 塞子过滤并真空移除溶剂。残 留物经制备 HPLC 纯化得到标题化合物 : RT = 2.82min ; m/z(ES+) = 519.5[M+H]+。
         采用实施例 30 所概述的步骤, 通过用适当的醇处理 (S)-{1-[2- 氟 -4-(6- 氟吡 啶 -3- 基 ) 苄基 ]-2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 } 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 74) 制备下列 实施例 :
         实施例 34 : (S)-2- 氨基 -3-(2- 氟 -4-{6-[1-(3- 异丙基 -[1, 2, 4] 噁二唑 -5- 基 ) 哌啶 -4- 基甲氧基 ] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-1- 吡咯烷 -1- 基 -1- 丙酮
         采用实施例 30 所概述的步骤, 通过将 [1-(3- 异丙基 -[1, 2, 4] 噁二唑 -5- 基 ) 哌 啶 -4- 基 ] 甲醇 (157mg, 0.7mmol) 与 (S)-{1-[2- 氟 -4-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苄基 ]-2- 氧 代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 } 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 74, 75mg, 0.17mmol) 反应制备标题化合 物。经手性 HPLC 进一步纯化得到标题化合物 : RT = 2.77min ; m/z(ES+) = 537.4[M+H]+。
         实施例 35 : (S)-1-(4-{5-[4-(2- 氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3- 氟苯 基 ] 吡啶 -2- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 基 )-3- 甲基丁 -1- 酮
         采用实施例 30 所概述的步骤, 通过将 1-(4- 羟甲基哌啶 -1- 基 )-3- 甲基丁 -1- 酮 (49mg, 0.24mmol) 与 (S)-{1-[2- 氟 -4-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苄基 ]-2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基 乙基 } 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备 74, 70mg, 0.16mmol) 反应制备标题化合物。经手性 HPLC 进 一步纯化得到标题化合物 : RT = 2.77min ; m/z(ES+) = 511.5[M+H]+。
         实施例 36 : (S)-4-{5-[4-(2- 氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3- 氟苯基 ] 吡啶 -2- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         采 用 实 施 例 21 所 概 述 的 步 骤, 由 (S)-4-{5-[4-(2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3- 氧 代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3- 氟苯基 ] 吡啶 -2- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 77) 制备标题化合物 : RT = 2.96min ; m/z(ES+) = 513.4[M+H]+。
         实施例 37 : 4-{(S)-1-[4’ -((S)-2- 氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3’ -氟 联苯 -4- 基氧基 ] 乙基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         通 过 手 性 HPLC 分 离 (S)-4-{1-[4’ -(2- 氨 基 -3- 氧 代 -3- 吡 咯 烷 -1- 基 丙 基 )-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 ] 乙基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 实施例 15) 得到标题化合物 : Daicel 手性包 IA 250×20mm, MeCN ∶ MeOH ∶ THF ∶ DEA, 50 ∶ 50 ∶ 2 ∶ 0.1, 15mL/min, 285nm。
         实施例 38 : 4-{(R)-1-[4’ -((S)-2- 氨基 -3- 氧代 -3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3’ -氟 联苯 -4- 基氧基 ] 乙基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         通 过 手 性 HPLC 分 离 (S)-4-{1-[4’ -(2- 氨 基 -3- 氧 代 -3- 吡 咯 烷 -1- 基 丙 基 )-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 ] 乙基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 实施例 15) 以得到标题化合 物: Daicel 手性包 IA 250×20mm, MeCN ∶ MeOH ∶ THF ∶ DEA, 50 ∶ 50 ∶ 2 ∶ 0.1, 15mL/ min, 285nm。
         实施例 39 : 4-((R)-1-{4’ -[(S)-2- 氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代 丙基 ]-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 } 乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         通过手性 HPLC 分离 (S)-4-(1-{4’ -[2- 氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 } 乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 实施例 16) 得到标题化合 物: Daicel 手性包 IA 250×20mm, MeCN ∶ MeOH ∶ THF ∶ DEA, 50 ∶ 50 ∶ 3 ∶ 0.1, 15mL/ min, 285nm。
         实施例 40 : 4-((S)-1-{4’ -[(S)-2- 氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧代 丙基 ]-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 } 乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯
         通过手性 HPLC 分离 (S)-4-(1-{4’ -[2- 氨基 -3-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-3- 氧 代丙基 ]-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 } 乙基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 实施例 16) 得到标题化合 物: Daicel 手性包 IA 250×20mm, MeCN ∶ MeOH ∶ THF ∶ DEA, 50 ∶ 50 ∶ 3 ∶ 0.1, 15mL/ min, 285nm。
         实 施 例 41 : (S)-4-{4’ -[2- 氨 基 -3-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 ]-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 p- 甲基苯磺酸盐
         向 (S)-4-{4’ -[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 ]-3’ - 氟联苯 -4- 基氧基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 64, 204mg, 0.33mmol) 的 DCM(5mL) 溶液中加入 TFA(1mL) 并室温搅拌反应 1 小时。通过加入饱和 NaHCO3 溶液 (100mL) 淬灭反 应, 然后分离有机相, 用盐水 (100mL) 洗涤后干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂得到作为游离胺 的标题化合物。 残留物溶解于 DCM 并加入 p- 甲基苯磺酸一水合物 (1 当量, 52mg, 0.27mmol) 的 MeOH 溶液。 真空移除溶剂得到作为其 p- 甲基苯磺酸盐的标题化合物 : RT = 3.12min ; m/ + + z(ES ) = 516.3[M+H] 。
         采用实施例 41 所概述的步骤, 通过用 TFA 处理适当的氨基甲酸叔丁酯保护的胺制 备作为其 p- 甲基苯磺酸盐的下列实施例 :
         实 施 例 45 : (S)-4-{4’ -[2- 氨 基 -3-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 ]-3’ - 氟联苯 -3- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯盐酸盐
         向 (S)-4-{4’ -[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 ]-3’ - 氟联苯 -3- 基氧甲基 } 哌啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 66, 37mg, 0.06mmol) 的 DCM(5mL) 溶液中加入 TFA(1mL)。室温搅拌反应 30 分钟后用 DCM(150mL) 稀释。加入饱和 NaHCO3 溶 液 (150mL), 分离有机物, 用盐水洗涤并干燥 (MgSO4)。真空移除溶剂得到作为游离胺的标 题化合物。产物溶解于二乙醚 (10mL) 并用几滴 HCl 溶液 ( 二氧六环中 4M) 处理。倒出溶 剂得到标题化合物 : RT = 2.95min ; m/z(ES+) = 530.4[M+H]+。
         采用与实施例 45 所概述的类似步骤, 通过用 TFA 处理适当的氨基甲酸叔丁酯保护 的胺制备下列实施例 :
         实 施 例 52 : (S)-4-(4-{4-[2- 氨 基 -3-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 ]-3- 氟苯基 } 吡啶 -2- 基氧甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸异丙酯盐酸盐采 用 与 实 施 例 17 所 概 述 的 类 似 步 骤, 由 (S)-4-(4{4-[2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-((S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 ]-3- 氟 苯 基 } 吡 啶 -2- 基 氧 甲 基 ) 哌 啶 -1- 羧酸异丙酯 ( 制备 106, 150mg, 0.24mmol) 制备标题化合物 : RT = 2.83min ; m/z(ES+) = 531.4[M+H]+。
         本发明的化合物的生物活性可通过下列试验系统检测 :
         GPR119 酵母报道试验
         酵母报道试验
         基于酵母细胞的报道试验之前已经在文献中有所描述 ( 例如参见 Miret J.J. 等 人, 2002, J.Biol.Chem., 277 : 6881-6887 ; Campbell R.M. 等 人, 1999, Bioorg.Med. Chem.Lett., 9: 2413-2418 ; King K. 等 人, 1990, Science, 250 : 121-123) ; WO 99/14344 ; WO 00/12704 ; 和 US 6,100,042)。 简 略 地, 已经设计酵母细胞使得敲除内源性酵母 G-α(GPA-1) 并以使用多重技术构建的 G- 蛋白嵌合体替换。此外, 内源性酵母 GPCR、 Ste3
         已被敲除以允许选择的哺乳动物 GPCR 的异源性表达。在酵母中, 保存在真核细胞中的少许 信息素信号传导通路 ( 例如促分裂素原活化蛋白激酶通路 ) 推动 Fus1 的表达。已经通过 将 β- 半乳糖苷酶 (LacZ) 置于 Fus1 启动子 (Fus1p) 的控制下开发系统, 其中受体活化导 致酶读出。
         通 过 Agatep 等 人 描 述 的 (Agatep, R. 等 人, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/ polyethylene glycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier) 乙酸锂方法的适应来转化酵母细胞。简略地, 使酵母在酵母胰蛋白胨 板 (YT) 上生长过夜。 将载体单链 DNA(10μg)、 2μg 每两种 Fus1p-LacZ 报道质粒 ( 一种具有 URA 选择标记物和一种具有 TRP)、 2μg 酵母表达载体 (2μg 复制的起源 ) 中的 GPR119( 人 类或老鼠受体 ) 和乙酸锂 / 聚氧乙烯 /TE 缓冲剂用移液器吸取至埃彭道夫 (Eppendorf) 管 中。包含受体 / 非受体控制的酵母表达质粒具有 LEU 标记物。将酵母细胞培养于该混合物 中并于 30℃反应 60 分钟。然后于 42℃热休克酵母细胞 15 分钟。然后洗涤细胞并将其散 播在选择平板上。选择平板是除去 LEU、 URA 和 TRP(SD-LUT) 的合成定义的酵母介质。于 30℃培养 2-3 天, 然后在 LacZ 试验中测试在选择平板上生长的菌落。
         为了进行用于 β- 半乳糖苷酶的荧光酶试验, 携带人类或老鼠 GPR119 受体的酵 母细胞在液体 SD-LUT 介质中生长过夜至不饱和的浓度 ( 即细胞仍然分裂并尚未达到稳定 期 )。将其稀释于新鲜的介质中至最佳试验浓度, 并将 90μL 酵母细胞加入到 96 孔黑聚苯 乙烯平板 (Costar) 中。将溶解于 DMSO 中并稀释于 10% DMSO 溶液中至 10X 浓度的化合物 加入到平板中并将平板于 30℃放置 4 小时。 4 小时后, 将用于 β- 半乳糖苷酶的底物加入到 每孔中。在这些实验中, 使用荧光素二 (β-D- 吡喃半乳糖苷 )(FDG), 一种用于释放荧光素 的酶的底物, 以允许荧光的读出。 每孔中加入 20μL 的 500μM FDG/2.5% Triton X100( 清 洁剂是必需的以使细胞具有渗透性 )。用底物培养细胞 60 分钟后, 每孔中加入 20μL 的 1M 碳酸钠以终止反应并增强荧光信号。随后在荧光仪中于 485/535nm 读取平板。
         所有实施例 1 至 52 在该试验中显示出提供至少 1.5 倍于背景信号 ( 即在不含化 合物的 1% DMSO 存在下获得的信号 ) 的荧光信号的增长的活性。优选提供至少 5 倍增长的 本发明的化合物。
         cAMP 试验
         建立表达重组人类 GPR119 的稳定细胞株并使用该细胞株调查本发明的化合物对 于环磷酸腺苷 (cAMP) 的分子内水平的作用。用磷酸缓冲盐洗涤单层细胞并于 37℃用添加 1 % DMSO 的刺激缓冲液中的不同浓度化合物刺激 30 分钟。然后溶解细胞并使用 Perkin Elmer AlphaScreenTM( 扩增发光接近性均匀试验, Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)cAMP 试剂盒测定 cAMP 含量。 生产商协议中描述了缓冲剂和试验条件。
         本发明的化合物产生分子内 cAMP 水平的浓度依赖性增长并通常具有< 10μM 的 EC50。优选在 cAMP 试验中显示 EC50 为 1μM 以下的化合物。
         DPP-IV 试验方法
         通 过 监 测 荧 光 肽 底 物 的 裂 解 测 定 DPP-IV 的 活 性, 所述荧光肽底物为 H-Gly-Pro-7- 氨基 -4- 甲基香豆素 (GP-AMC), 其中其产物 7- 氨基 -4- 甲基香豆素通过激 发于 380nm 并发射于 460nm 的荧光量化。在 96 孔板 (Black OptiPlate-96F) 中进行试验,每孔 100μL 总体积包含 50mM Tris pH 7.6、 100μM GP-AMC、 10-25μU 重组人类 DPP-IV 和 一系列终浓度 1% DMSO 中的抑制剂稀释液。于 37℃培养 30 分钟后在荧光仪中读取平板。 从 BioMol 购买重组人类 DPP-IV 残基 Asn29-Pro766。
         所有实施例 1 至 52 在该试验中显示出具有 IC50 < 20μM 的活性。本发明的通式 (Ia) 化合物通常为 IC50 < 20μM。
         本发明的化合物在胰 β 细胞 (HIT-T15) 体外模型中的抗糖尿病作用
         细胞培养
         HIT-T15 细胞 (60 通道 ) 从 ATCC 获得, 并在补充 10%胎牛血清和 30nM 亚硒酸钠 的 RPMI1640 介质中培养。根据描述有在通道数超过 81 中该细胞株的改变的性质的文献 (Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP.Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells.Reciprocal and serial passage-dependent relationships.Diabetes.1989 Jan ; 38(1) : 44-8), 用少于 70 通道的细胞完成所有实验。
         cAMP 试验
         HIT-T15 细胞以 100,000 细胞 /0.1mL/ 孔置于在 96 孔板的标准培养基中并培养 24 小时, 然后丢弃介质。 于室温用 100μl 刺激缓冲剂 (Hanks 缓冲盐溶液、 5mMHEPES、 0.5mM IBMX、 0.1% BSA, pH 7.4) 培养细胞 15 分钟。 将其丢弃并用范围是 0.001、 0.003、 0.01、 0.03、 0.1、 0.3、 1、 3、 10、 30μM 的存在 0.5% DMSO 的刺激缓冲剂的化合物稀释液替换。 室温培养细 胞 30 分钟。然后向每孔中加入 75μL 细胞溶解缓冲剂 (5mM HEPES、 0.3%吐温 -20、 0.1% BSA, pH 7.4), 于 900rpm 振摇平板 20 分钟。通过 3000rpm 离心 5 分钟以移除颗粒物质, 一 式两份将样品转移至 384 孔板并按照 Perkin Elmer AlphaScreen cAMP 试验试剂盒说明书 进行。简略地, 将 25μL 反应物装配为包含 8μL 样品、 5μL 受体珠混合物和 12μL 检测混 合物, 以使最终反应成分的浓度与试剂盒说明书中的叙述一致。室温培养反应 150 分钟, 并使用 Packard 熔化仪读取平板。将 cAMP 测量值与已知的 cAMP 量标准曲线 (0.01、 0.03、 0.1、 0.3、 1、 3、 10、 30、 100、 300、 1000nM) 比较以将读数变换成绝对 cAMP 数量。使用 XLfit 3 软件分析数据。
         发现本发明的代表化合物可提高 cAMP 于 EC50 10μM 以下。优选在 cAMP 试验中显 示出 EC50 1μM 以下的化合物。
         胰岛素分泌试验
         HIT-T15 细胞以 106 细胞 /1mL/ 孔涂在 12 孔板的标准培养基中并培养 3 天, 然后 丢弃介质。用包含 119mM NaCl、 4.74mM KCl、 2.54mM CaCl2、 1.19mM MgSO4、 1.19mM KH2PO4、 25mM NaHCO3、 于 pH 7.4 的 10mM HEPES 和 0.1%牛血清白蛋白的补充 Krebs-Ringer 缓冲剂 (KRB) 洗涤细胞两次。于 37℃用 1ml KRB 培养细胞 30 分钟并然后丢弃 KRB。然后用 KRB 第 二次培养 30 分钟, 将其收集并用于测量每孔中基础胰岛素分泌水平。然后向含有 1ml KRB 并补充 5.6mM 葡萄糖的复制孔中加入化合物稀释液 (0、 0.1、 0.3、 1、 3、 10μM)。于 37℃培养 30 分钟后, 移除样品以测定胰岛素水平。 按照生产商说明书, 通过已知的胰岛素浓度标准曲 线, 使用 Mercodia 大鼠胰岛素 ELISA 试剂盒完成胰岛素测量。通过从不存在葡萄糖的预培 养中减去基础分泌水平以校正每孔中胰岛素水平。使用 XLfit3 软件分析数据。
         本发明的化合物优选增加胰岛素分泌于 EC50 10μM 以下。
         口服葡萄糖耐受性测试本发明的化合物对于口服葡萄糖 (Glc) 耐受性的作用可用雄性 Sprague-Dawley 大鼠评价。在施用 Glc 之前禁食 16 小时并在研究过程中保持禁食。大鼠在研究中可自由 接近水。在动物尾部切口, 然后取血 (1 滴 ) 以测量基础 Glc 水平, 60 分钟后施用 Glc 负 荷。然后称重大鼠并口服施用测试化合物或载体 (20%羟丙基 -β- 环糊精水溶液 ), 45 分 -1 钟后移除另外的血液样品并用 Glc 负荷 (2g·kg 口服 ) 处理。施用 Glc 后, 在 5、 15、 30、 60、 120 和 180 分钟时从尾部切口取得血液样品。收集后立即使用市售葡萄糖仪 (Lifescan 的 OneTouch UltraTM) 测量血糖水平。本发明的化合物优选统计学地降低 Glc 偏移于剂 量≤ 100mg·kg-1。
         本发明的化合物对于口服葡萄糖 (Glc) 耐受性的作用还可用雄性 C57B1/6 或雄 性 ob/ob 小鼠评价。在施用 Glc 之前禁食 5 小时并在研究过程中保持禁食。小鼠在研究 中可自由接近水。在动物尾部切口, 然后取血 (20μL) 以测量基础 Glc 水平, 45 分钟后 施用 Glc 负荷。然后称重小鼠并口服施用测试化合物或载体 (20%羟丙基 -β- 环糊精水 溶液或 25% Gelucire 44/14 水溶液 ), 30 分钟后移除另外的血液样品 (20μL) 并用 Glc -1 负荷 (2-5g·kg 口服 ) 处理。施用 Glc 后, 在 25、 50、 80、 120 和 180 分钟取得血液样品 (20μL)。用于 Glc 水平测量的 20μL 血液样品从尾部切口取至一次性微型吸量管 (Dade Diagnostics Inc., Puerto Rico) 并将样品加入到 480μL 红血球溶解剂中。然后将两份 20μL 能整除的稀释的红血球溶解的血液加入到含有 180μL Trinders 葡萄糖试剂 (Sigma 酶 (Trinder) 比色法 ) 的 96 孔试验板中。混合后, 样品室温放置 30 分钟后对照 Glc 标准 读取 (Sigma 葡萄糖 / 尿素氮组合标准装置 )。本发明的化合物优选统计学地降低 Glc 偏移 于剂量≤ 100mg·kg-1。69

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    用于 治疗 代谢 疾病 化合物
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    1、10申请公布号CN102348703A43申请公布日20120208CN102348703ACN102348703A21申请号201080011554122申请日201003120904284720090312GBC07D401/12200601C07D401/14200601C07D403/14200601C07D413/14200601A61K31/4523200601A61K31/397200601A61P3/0020060171申请人普洛希典有限公司地址英国牛津郡72发明人O巴尔巴PT弗里MCT弗雷W加切尔RP吉瓦拉特南TM克鲁尔MJ普罗克特CP萨姆布鲁克斯密斯KL斯科菲尔德D史密斯A。

    2、JW斯图尔特DF斯通豪斯SA斯温74专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟54发明名称用于治疗代谢疾病的化合物57摘要本发明涉及具有作为GPR119激动剂活性并且对包括II型糖尿病的代谢疾病治疗有用的治疗化合物I。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011090986PCT申请的申请数据PCT/GB2010/0504402010031287PCT申请的公布数据WO2010/103333EN2010091651INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书66页CN102348722A1/2页21通式I的化合物或其药学上可接受的盐其中。

    3、,P是1或2;当P是2时,Z是CHR1或NR2;和当P是1时,Z是NCH2PH,其中PH任选地为被1或2个独立地选自C14烷基、C14卤代烷基和卤素的基团取代;R1是NCH3COOC24烷基或NCH3COOC36环烷基,其中所述环烷基任选地被C14烷基取代;R2是COOC24烷基、COOC36环烷基,其中所述环烷基任选地被C14烷基、COC24烷基、COC36环烷基取代,其中所述环烷基任选地被C14烷基取代,或R2是其中,T和其所连接的NC一起形成任选地包含至多2个选自N、O和S的另外的杂原子的五元或六元杂芳环;当T和其所连接的NC一起形成五元杂芳环时,R6是C24烷基或任选地被C14烷基取代。

    4、的C36环烷基,并且当T和其所连接的NC一起形成六元杂芳环时,R6是C24烷基、氟或氯;Q是O、OCR8H或CR8HO;X是苯基或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基;条件是当Q是OCR8H时X不是六元杂芳基;Y是键、CH2或CHME;R3和R3A独立地选自氢、氟或氯,或当R7是氰基时,R3可以是甲基;条件是当Y是键,并且R3和R3A在Y基团的邻位时,它们均为氢;R4是氢或,当Y是CH2或CHME时,R4可以是连接苯环位置的CH2用以形成稠合的六元含N杂环;R5是由任选地被一个或多个氟、氯、氰基或甲基取代的苄基,或R5是其中R是1或2并且M是0、1或2;W是CH2或,当R是2。

    5、时,W可以是S;当W是CH2时,R7是氟或氰基,并且当W是S时,R7是氰基;和R8是氢或甲基。2根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其具有如通式IA所定义的权利要求书CN102348703ACN102348722A2/2页3立体化学3根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中P是2。4根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z是NR2。5根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是COOR4。6根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是其中,通过T和其所连接的NC一起形成的五元或六元杂芳环选自噁二唑和嘧啶。7根据前述权。

    6、利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是间位或对位连接的苯基或是间位或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。8根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是对位连接的苯基或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。9根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是苯基或吡啶基。10根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3是氟。11根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是氢。12根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5是13根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐,其。

    7、中R是2。14根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中W是CH2。15实施例1至52任一项定义的作为游离碱的化合物或其药学上可接受的盐。16包含根据权利要求1至15任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体的药物组合物。17用于治疗GPR119发挥作用的疾病或病症的方法,其包括对需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。18用于治疗GPR119和DPPIV发挥作用的疾病或病症的方法,其包括对需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。19用于治疗II型糖尿病的方法。

    8、,其包括对需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。20用于治疗肥胖症、代谢综合征综合征X、受损的葡萄糖耐受性、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压症的方法,其包括对需要其的患者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。权利要求书CN102348703ACN102348722A1/66页4用于治疗代谢疾病的化合物技术领域0001本发明涉及用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病的治疗化合物。特别地,本发明涉及具有作为GPR119激动剂的活性的化合物。背景技术0002针对与非胰岛素依赖性II型。

    9、糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用且无法充分用于高比例患者的血脂障碍和高血糖症。治疗通常使用节食、锻炼、降糖药和胰岛素以关注个体患者的需求,但是存在对于新型抗糖尿病药物的持续需求,特别是可以更好地耐受并具有较少不良反应的抗糖尿病药物。0003同样地,代谢综合征综合征X使人类处于冠状动脉疾病的高风险中,且其特征在于一组风险因子,所述风险因子包括向心性肥胖在腹部的过多的脂肪组织、葡萄糖不耐症、高甘油三酯和低HDL胆固醇、以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未经治疗的或控制不佳的代谢综合征相关的确定的发病率。0004肥胖症的特征在于相对于体型存在过多的脂肪组织量。临床上,通过体重指数B。

    10、MI;重量KG/高度M2,或腰围估算体脂肪量。当BMI大于30时,认为个体是肥胖的且存在超重的确定的医学后果。在一段时间内公认的医学观点是增加的体重特别是由于腹部体脂肪与对于糖尿病、高血压、心脏病、和许多其它健康并发症,如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背痛和甚至某些癌症增加的风险相关。0005存在对于新型抗糖尿病药物的持续需求,特别是具有较少不良反应的耐受性好的抗糖尿病药物,并且特别是重量中性或优选减轻重量的试剂。0006在WO00/50562中,GPR119以前被称为GPR116是被确定为SNORF25的GPCR,其公开了人类和大鼠的受体,US6,468,756也公开了小鼠的受体登。

    11、记号AAN95194人类,AAN95195大鼠和ANN95196小鼠。0007人类中,GPR119在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人类GPR119受体的表达谱表明其作为糖尿病治疗靶标的潜在效用。0008GPR119激动剂已显示可刺激GLP1从胃肠道中释放。在这种情况下,GPR119激动剂1增强葡萄糖依赖性胰岛素从胰腺中释放,其导致口服葡萄糖耐受性的改善;2通过增加细胞CAMP浓度延缓疾病进程;和3可能通过GLP1的减少食物摄入的能力诱导重量减少。0009国际专利申请WO2005/061489、WO2006/070208、WO2006/067532、WO2006/067531、WO2007/。

    12、003960、WO2007/003961、WO2007/003962、WO2007/003964、WO2007/116229、WO2007/116230、WO2007/138362、WO2008/081204、WO2008/081205、WO2008/081206、WO2008/081207、WO2008/081208、WO2009/050522、WO2009/050971、WO2010/004343、WO2010/004344、WO2010/004345、WO2010/004347和WO2010/00166公开了GPR119受体激动剂。0010二肽基肽酶IVDPPIV是普遍存在的、但却高特异。

    13、性的、丝氨酸蛋白酶,其从在说明书CN102348703ACN102348722A2/66页5倒数第二位置具有L脯氨酸或L丙氨酸的多肽裂解N末端二肽。DPPIV抑制剂研究显示DPPIV的原理性作用是失活GLP1。通过延长GLP1的作用持续时间,刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、和减缓胃排空。DPPIV抑制剂对II型糖尿病的治疗有用,DPPIV抑制剂的例子包括维达列汀、西他列汀、阿洛列汀和沙格列汀。0011已经建议使用GPR119激动剂和DPPIV抑制剂的组合的可能性,然而这需要对患者施用两种分别的制剂产品或两种活性成分的共制剂COFORMULATION,其固有问题在于实现两种活性成分在物理化学。

    14、、药代动力学和药效学性质上的兼容性。国际专利申请WO2009/034388公布于本申请优先权日之后公开了具有作为GPR119激动剂和DPPIV抑制剂双重活性的化合物。0012本发明的化合物也可具有作为GPR119激动剂和DPPIV抑制剂的双重活性。发明内容0013本发明涉及具有作为GPR119激动剂活性的化合物,并且其也可以是DPPIV的抑制剂,其有用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病。0014发明详述0015本发明涉及通式I的化合物和其药学上可接受的盐00160017其中,P是1或2;0018当P是2时,Z是CHR1或NR2;0019和当P是1时,Z是NCH2PH,其中PH任选地被1或2个独立。

    15、地选自C14烷基、C14卤代烷基和卤素的基团取代;0020R1是NCH3COOC24烷基或NCH3COOC36环烷基,其中所述环烷基任选地被C14烷基取代;0021R2是COOC24烷基、COOC36环烷基,其中所述环烷基任选地被C14烷基、COC24烷基、COC36环烷基取代,其中所述环烷基任选地被C14烷基取代,或R2是00220023其中,T和其所连接的NC一起形成五元或六元杂芳环,所述杂芳环任选包含至多2个选自N、O和S的另外的杂原子;0024当T和其所连接的NC一起形成五元杂芳环时,R6是C24烷基或任选地被C14烷基取代的C36环烷基,并且当T和其所连接的NC一起形成六元杂芳环时,。

    16、R6是C24烷基、氟或氯;0025Q是O、OCR8H或CR8HO;说明书CN102348703ACN102348722A3/66页60026X是苯基或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基;条件是当Q是OCR8H时,那么X不是六元杂芳基;0027Y是键、CH2或CHME;0028R3和R3A独立地选自氢、氟或氯,或当R7是氰基时,R3可以是甲基;条件是当Y是键,并且R3和R3A在Y基团的邻位时,它们均为氢;0029R4是氢或,当Y是CH2或CHME时,R4可以是连接苯环位置的CH2以形成稠合的六元含N杂环;0030R5是任选地被一个或多个氟、氯、氰基或甲基取代的苄基,或R5是0。

    17、0310032其中R是1或2并且M是0、1或2;0033W是CH2或,当R是2时,W可以是S;0034当W是CH2时,R7是氟或氰基,并且当W是S时,R7是氰基;和0035R8是氢或甲基。0036在优选实施方案中,本发明的化合物具有如通式IA所定义的立体化学,这样的化合物展示DPPIV抑制活性00370038在本发明的一个实施方案中,每个P独立地是1或2,即形成四元、五元或六元环。在本发明的另一实施方案中,每个P相同,即形成四元或六元环。本发明的化合物中P优选为2。0039Z优选NR2。0040在本发明的一个实施方案中,R2是COOR4。0041在本发明的另一实施方案中,R2是00420043。

    18、当R2是00440045所提及的T和其所连接的NC一起形成的特别的五元或六元杂芳环是噁二唑说明书CN102348703ACN102348722A4/66页7和嘧啶。0046Q优选O或CR8HO,更优选CR8HO。0047X优选间位或对位连接的苯基或间位或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环,更优选对位连接的苯基或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。0048X优选苯基或吡啶基。0049R3优选氟。0050R4优选氢。0051R5优选00520053W优选CH2。0054R优选2。0055然而对于每个变量的优选基团已如上对于每个变量分别普遍地列出,本发明的优选化合物包括通式I的几个或。

    19、每个变量选自对于每个变量的优选基团的化合物。因此,本发明旨在包括所列优选基团的所有组合。0056可能提及的本发明代表性化合物是实施例中得到的作为游离碱或其药学上可接受的盐的化合物。0057本发明的化合物分子量优选800以下,更优选600以下。0058此处使用的,除另作陈述以外,“烷基”指可以是直链或支链的碳链。烷基例子包括乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。0059术语“杂芳”环指包含至多两个选自N、O和S的另外杂原子的五元或六元含N杂芳环。这样的杂芳环的例子是吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。。

    20、0060此处描述的化合物可包含一个或多个不对称中心且因此可产生非对映体和光学异构体。本发明包括所有这样的可能非对映体及其外消旋混合物、其基本上纯净的拆分的对映体,所有可能的几何异构体,和其药学上可接受的盐。本发明包括本发明化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地,还包括立体异构体的混合物以及分离的特定的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成步骤的过程中,或在使用本领域技术人员熟知的外消旋作用或差向异构化作用的步骤时,这样的步骤的产物可以是立体异构体的混合物。0061当本发明化合物的互变异构体存在时,本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐,及其混合物,除非另作具体地绘制或。

    21、陈述。0062当本发明的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型的形式存在时,本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型形式。形成溶剂化物的溶剂没有特别地限制只要该溶剂是药理学上可接受的。例如,可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。0063术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性的时,其相应的盐可由药学上可接受的无毒的碱,包括无机碱和有机碱,说明书CN102348703ACN102348722A5/66页8方便地制备。衍生于这样无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐正铜盐和亚铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾。

    22、盐和钠盐。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺、和叔胺的盐,以及环胺和取代胺如天然存在的和合成的取代胺的盐。其它可由药学上可接受的有机无毒碱形成的盐包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N二苄基乙二胺、二乙胺、2二乙基氨基乙醇、2二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N乙基吗啉、N乙基哌啶、还原葡萄糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。0064当本发明的化合物是碱性的时,其相应的盐可由药学上可接受的无毒的酸,包括无机酸和有机酸,方便地制备。这样的酸包括,例如,乙酸、苯磺酸、。

    23、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。0065因为本发明的化合物旨在药学使用,其优选以基本上纯净的形式得到,例如至少60纯,更适合地至少75纯,尤其是至少98纯百分数以重量比为基础。0066可依下述方法制备通式I的化合物,其中R1、R2、R3、R3A、R5、R6、R7、R8、X、Y、W、Q、Z、M、P和R如通式I定义。PG是保护基,HAL是卤素且TF是三氟甲磺酸酯。0067通式I的化合物可如方案1所概述的合成,其中P是2、Q是O或CR8HO、X是。

    24、2吡啶基或2嘧啶基且R2不是COOC24烷基。通过通式II的三氟甲磺酸酯与通式III的硼酸盐,例如在SUZUKI反应条件下,使用在适合的溶剂如DMF/水中的1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯于80反应,可以合成通式IV化合物。通过通式IV的卤代芳烃与通式V的醇,在标准条件下,如在适合的溶剂如THF中的KOTBU,在微波反应器中于150反应,可以制备通式VI的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0068方案100690070通式I的化合物可如方案2中所概述的合成,其中P是2、Q是O或CR8HO、X是2吡啶基或2嘧啶基且R2是COOC24烷基。通过通式。

    25、V的醇和通式VII的氯代芳烃在适合的碱如NAH存在下,在适合的溶剂如THF中于60反应,可以制备通式VIII说明书CN102348703ACN102348722A6/66页9的溴代芳烃。通过通式VIII的溴代芳烃和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯存在下,在适合的溶剂如1,4二氧六环中于110反应,可以制备通式IX的芳基硼酸酯。通过通式II的三氟甲磺酸酯和通式IX的硼酸酯,例如在SUZUKI反应条件下,使用适合的溶剂如DMF/水中的1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯于80反应,可以制备通式VI的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化。

    26、合物。0071方案200720073通式I的化合物可如方案3中所概述的合成,其中P是2、Q是O或CR8HO且X是苯基。通过通式V的醇和酚X,例如在MITSUNOBU反应条件下,使用偶氮二甲酰二哌啶和三丁基膦反应,可以制备通式XI的卤代芳烃。通过通式XI的卤代芳烃和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯存在下,在适合的溶剂如1,4二氧六环中于110反应,可以制备通式XII的芳基硼酸酯。通过通式II的三氟甲磺酸酯和通式XII的硼酸酯,例如在SUZUKI条件下,使用适合的溶剂如DMF/水中的1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯的,在微波反应器中于80反应,可以制备通式VI的化合物。使用本。

    27、领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0074方案30075说明书CN102348703ACN102348722A7/66页100076通式I的化合物可如方案4所概述的合成,其中P是2、Q是O或CR8HO且X是5吡啶基或5嘧啶基。通过通式V的醇和通式XIII的溴代芳烃,例如在MITSUNOBU条件下,使用偶氮二甲酰二哌啶和三丁基膦反应,可以制备通式VIII的溴代芳烃。通过通式VIII的溴代芳烃和通式XIV的硼酸酯,例如在SUZUKI条件下,使用适合的溶剂如DMF/水中的1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯,在微波反应器中于80反应,可以制备通式VI的化合物。使用本领。

    28、域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0077方案400780079通式I的化合物可如方案5所概述的合成,其中P是2、Q是OCR8H且X是苯基。通过通式XV的醇和甲磺酰氯在适合的碱如三乙胺存在下,在适合的溶剂如DCM中反应,可以制备通式XVI的甲磺酸酯。通过通式XVI的甲磺酸酯和通式XVII的醇在适合的碱如NAH存在下,在适合的溶剂如THF中反应,可以制备通式XI的溴代芳烃。通过说明书CN102348703ACN102348722A8/66页11通式XI的卤代芳烃和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯存在下,在适合的溶剂如1,4二氧六环中。

    29、于110反应,可以制备通式XII芳基硼酸酯。通过通式II的三氟甲磺酸酯和通式XII的硼酸酯,例如在SUZUKI条件下,使用适合的溶剂如DMF/水中的1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯,在微波反应器中于80反应,可以制备通式VI的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0080方案500810082通式I的化合物可如方案6所概述的合成,其中P是1且X是2吡啶基或2嘧啶基。通过通式V的醇和通式VII的溴代芳烃在适合的碱如NAH存在下,在适合的溶剂如DMF中于60反应,可以制备通式VIII的溴代芳烃。通过通式VIII的溴代芳烃和通式XIV的硼酸酯,例如在SU。

    30、ZUKI条件下,使用适合的溶剂如DMF/水中的1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯,在微波反应器中于80反应,可以制备通式VI的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0083方案60084说明书CN102348703ACN102348722A9/66页120085通式I的化合物可如方案7所概述的合成,其中P是1且X是苯基、5吡啶基或5嘧啶基。通过通式V的醇和通式XIII的溴代芳烃,例如在MITSUNOBU条件下,使用偶氮二甲酰二吡啶和三丁基膦,可以制备通式VIII的溴代芳烃。通过通式VIII的溴代芳烃和通式XIV的硼酸酯,例如在SUZUKI条件下,使用。

    31、适合的溶剂如DMF/水中的1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯,在微波反应器中于80反应,可以制备通式VI的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0086方案700870088通式I的化合物可如方案8所概述的合成,其中P是2、Q是OCR8H且X是噁二唑3基。通过通式II的三氟甲磺酸酯和ZNCN在适合的催化剂如1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯存在下,在适合的溶剂如DMF中于70反应,可以制备通式XVIII的腈。通过通式XVIII的腈和盐酸羟胺在适合的碱如K2CO3存在下,在适合的溶剂如乙醇/水中于78反应,可以制备通式XIX的脒肟。通过通式XIX的脒肟和通式。

    32、XX的酸在标准条件如氯甲酸异丁酯和三乙胺下,在适合的溶剂如DMF中反应,可以制备通式VI的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0089方案80090说明书CN102348703ACN102348722A10/66页130091通式I的化合物可如方案9所概述的制备,其中P是2、Q是OCR8H且X是噁二唑5基。通过通式II的三氟甲磺酸酯和一氧化碳在适合的催化剂如醋酸钯存在下,在适合的溶剂如DMF中于80反应,可以制备通式XXI的酸。通过通式XXI的酸和通式XXII的脒肟在标准条件如氯甲酸异丁酯和三乙胺下,在适合的溶剂如DMF中反应,可以制备通式V。

    33、I的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0092方案900930094通式I的化合物可如方案10所概述的制备,其中P是2、Q是OCR8H且X是噻唑2基。通过通式XVIII的腈和过氧化氢在适合的溶剂如水/DMSO中反应,可以制备通式XXIII的酰胺。通过通式XXIII的酰胺在标准条件下,例如使用LAWESSON试剂,在适合的溶剂如甲苯中回流反应,可以制备通式XXIV的硫代酰胺。通过通式XXIV的硫代酰胺和通式XXV的氯代物,在适合的碱如K2CO3存在下,在适合的溶剂如丙酮中反应,可以制备通式VI的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官。

    34、能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0095方案100096说明书CN102348703ACN102348722A11/66页140097通式I的化合物可如方案11所概述的制备,其中P是2、Q是OCR8H且X是噻唑4基。通过通式II的三氟甲磺酸酯和乙烯基丁醚在适合的催化剂如醋酸钯存在下,在适合的溶剂如DMF中于80反应,可以制备通式XXVI的酮。然后用HCL水溶液于室温处理。通过通式XXVI的酮和三甲基苯基三溴化铵在适合的溶剂如THF中反应,可以制备通式XXVII的溴代酮。通过通式XXVII的溴代酮和通式XXVIII的硫代酰胺在标准HANTZSCH条件下,例如乙醇室温反应,可以制备通式VI。

    35、的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式I的化合物。0098方案1100990100通式XIV的化合物可如方案12所概述的制备。通过通式II的三氟甲磺酸酯和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如1,1双二苯基膦二茂铁氯化钯存在下,在适合的溶剂如1,4二氧六环中于110反应,可制备通式XIV的化合物。0101方案1201020103通式II的化合物可如方案13所概述的合成,其中R5是苄基。通过在标准条件下,例如在适合的溶剂如乙腈中的N苯基三氟甲基磺酰亚胺,在室温的通式XXIX的酚的说明书CN102348703ACN102348722A12/66页15转化,可以制备通。

    36、式XXX的醛。通过通式XXX的醛和LIHMDS反应,然后通过生成的亚胺和适合的格式试剂反应,可以制备通式XXXI的胺。例如用二叔丁基二碳酸酯保护生成的氨基以得到通式II的化合物。0104方案1301050106通式II的化合物可如方案14所概述的制备,其中R5是酰胺、W是CH2或S、M是1且R7是氰基。通过通式XXXII的酸和适当的胺,在标准酰胺偶合条件下,例如HOBT和EDCI,在适合的溶剂如DCM中反应,可以制备通式XXXIII的酰胺。通过在标准条件下,例如在适合的溶剂如乙腈中的N苯基三氟甲基磺酰亚胺,于室温的通式XXXIII的酰胺的转化,可以制备通式XXXIV的三氟甲磺酸酯。通过通式XX。

    37、XIV的化合物,在标准脱水条件下,例如三氟乙酸酐和吡啶,在适合的溶剂如THF中反应,可以制备通式II的化合物。0107方案1401080109通式II的化合物可如方案15所概述的制备,其中R5是酰胺且R7不是氰基。通过通式XXXII的酸和适当的胺,在标准酰胺偶合条件下,例如HOBT和EDCI,在适合的溶剂如DCM中反应,可以制备通式XXXV的酰胺。通过在标准条件下,例如在适合的溶剂如乙腈中的N苯基三氟甲基磺酰亚胺,在室温的通式XXXIII的酰胺的转化,可以制备通式II的三氟甲磺酸酯。0110方案150111说明书CN102348703ACN102348722A13/66页160112特别地,通。

    38、式XXXII的手性化合物可如方案16所概述的制备,其中R3是氟、R3A是氢、Y是CHME且R4是氢。通过4苄氧基2氟苯甲醛XXXVI和甲基三苯基膦烯乙酸酯,在适合的溶剂如THF中回流条件下反应,可以合成通式XXXVII的化合物。皂化反应,然后用例如新戊酰氯活化生成的羧酸,然后与用适合的碱如正丁基锂去质子化的R4苯基2噁唑啉酮反应,得到通式XXXIX的化合物。与二甲基硫醚、溴化甲基镁和溴化亚酮二甲基硫醚在适合的溶剂如THF中反应,产生通式XL的化合物。随后与二丁基硼酸三氟甲磺酸酯和N溴代琥珀酰亚胺反应,然后与N,N,N,N四甲基胍叠氮盐反应,得到通式XLII的化合物。用过氧化氢和氢氧化钠脱去苯基。

    39、噁唑啉2酮基团,得到得到通式XLIII的化合物。在标准条件下还原,然后用例如二叔丁基二碳酸酯保护生成的氨基,以得到上述通式XXXII的化合物。0113方案1601140115特别地,通式XXXII的化合物可如方案17所概述的制备,其中R3是氟、R3A是氢、Y是CH2且R4是氢。通过2氟4甲氧基苯甲醛XLV与乙酸钠和乙酰胺乙酸在醋酐中于120反应,可以制备通式XLVI的化合物。在标准条件下还原生成的链烯酸XLVI,得到通式XLVII的外消旋化合物。用手性催化剂如RHCODPPOTF和S,SETDUPHOS还原链烯酸XLVI,得到高对映体过量的通式XLVII的化合物。在标准酸性条件下脱去说明书CN。

    40、102348703ACN102348722A14/66页17乙酰基,然后用例如二叔丁基二碳酸酯保护氨基,以产生上述通式XXXII的化合物。0116方案1701170118通式XXV的化合物可如方案18所概述的制备,其中P是2且Q是OCR8H。可以用1,3二氯丙酮在适合的碱如K2CO3存在下,在适合的溶剂如DMF中处理通式XVII的醇,得到得到上述通式XXV的化合物。0119方案1801200121通式XXVIII的化合物可如方案19所概述的制备,其中P是2且Q是OCR8H。通过通式XX的酸和适当的胺,在标准酰胺偶合的条件下,例如HOBT和EDCI,在适合的溶剂如DCM中反应,可以制备通式XLI。

    41、X的酰胺。通过通式XLIX的酰胺在标准条件下,例如使用LAWESSON试剂,在适合的溶剂如甲苯中回流反应,可以制备通式XXVIII的硫代酰胺。0122方案1901230124其它通式I的化合物可通过类似于上述方法的方法或者自身所熟知的方法制备。通式I的化合物制备的进一步详情参见实施例。0125通式I的化合物可单独制备或作为包含至少两个,例如5至1000个,并且更优说明书CN102348703ACN102348722A15/66页18选10至100个通式I的化合物的化合物库来制备。可通过组合的“分支和汇聚”方法或通过多重平行合成,使用溶液或固相化学,使用本领域技术人员熟知的步骤,制备化合物库。0。

    42、126在通式I的化合物合成中,可保护中间体化合物中易变的官能团,例如羟基、羧基和氨基。保护基可在通式I化合物合成中的任何阶段脱去或可存在于通式I的最终化合物中。保护多种易变的官能团的方法和裂解生成的受保护衍生物的方法的综合性讨论参见,例如,PROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRY,TWGREENE和PGMWUTS,1991WILEYINTERSCIENCE,NEWYORK,2ND版。0127作为本发明的另一方面还包括上述通式I的化合物及其中间体的制备过程。0128由上述方案或实施例定义的任何新型中间体也包含于本发明的范围中。因此,根据本发明的另一个方面,得到了如上所。

    43、述的任何一个通式II,IV,VI,XIV,XVIII,XIX,XXI,XXIII,XXIV,XXIV,XXVI,XXVII,XXXI,XXXIV的化合物。如上所述的涉及通式I的化合物的变量优选组也适合于中间体化合物。0129如上文所述,本发明的化合物有用于作为GPR119激动剂,例如,用于治疗和/或预防糖尿病。对于这种用途,本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。0130本发明的化合物还可以有用于作为双重GPR119激动剂/DPPIV抑制剂,例如,用于治疗和/或预防糖尿病。对于这种用途,本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。0131本发明还得到作为药物用途的本发明的化合物或其药学上可接受。

    44、的盐。0132本发明还得到包含本发明的化合物与药学上可接受的载体联合的药物组合物。0133优选地所述组合物由药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的本发明的化合物,或其药学上可接受的盐组成。0134此外,本发明还得到通过调节GPR119和任选地DPPIV治疗疾病实现预防或治疗糖尿病的药物组合物,其包含药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的本发明的化合物,或其药学上可接受的盐。0135所述药物组合物任选包含其它治疗成分或佐剂。该组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外包括皮下、肌肉内和静脉内施用的组合物,虽然在任何给定的情况下,最适合的方式取决于特定的主体以及施用活性成分以应对的症状的性质和严重性。

    45、。所述药物组合物可方便地存在于单位剂量形式且通过药学领域熟知的任何方法制备。0136实际上,根据常规的药学组合技术,本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与药学载体组合作为密切的掺合物中的活性成分。载体可采用多种形式,其取决于施用所需的制剂形式,例如口服或肠胃外包括静脉内。0137因此,药物组合物可作为适合于口服施用的独立单位存在,如每一个包含既定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。另外,组合物可作为散剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的悬浮剂、非含水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂存在。除上面罗列的常规剂型以外,本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可通过控释手段和/或递送装置施用。组合物可通过任何药。

    46、学方法制备。通常,这样的方法包括将活性成分与由一种或更多必要成分构成的载体建立联系的步骤。通常,通过均匀地和密切地混合活性成分和液体载体或精细地分开的固体载体或其两者制备所述组合物。然后,产物可方便地被塑成所需的制剂。0138药物组合物还可包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它说明书CN102348703ACN102348722A16/66页19的治疗活性化合物联合。0139所用药学载体可以是,例如,固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体例子包括二氧化碳和氮气。

    47、。0140在制备用于口服剂型的组合物中,可采用任何常规药学介质。例如,可使用水、甘油、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂;而可使用如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体形成口服固体制剂如散剂、胶囊和片剂。由于其施用的简便性,片剂和胶囊是优选的采用固体药学载体的口服剂量单位。任选地,可通过标准的含水的或非含水的技术对片剂进行包衣。0141包含本发明的组合物的片剂可以任选地与一种或多种必要成分或佐剂的通过直压或模塑制备。在适合的机器中,通过压缩制备直压片剂,以自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表。

    48、面活性或分散剂混合。在适合的机器中,通过模塑制备模塑片剂,粉末化的化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。每个片剂优选包含大约005MG至大约5G的活性成分且每个扁囊剂或胶囊优选包含介于大约005MG至大约5G的活性成分。0142例如,旨在口服施用于人类的制剂可包含约05MG至约5G的活性试剂,以及可占整个组合物的约5至约95的复合的适当的和方便量的载体材料。单位剂形通常包括介于大约1MG至大约2G的活性成分,典型地25MG、50MG、100MG、200MG、300MG、400MG、500MG、600MG、800MG或1000MG。0143适合于肠胃外施用的本发明药物组合物可作为活性化合物在水中的。

    49、溶液剂或悬浮剂制备。可包括适合的表面活性剂,例如,羟丙基纤维素。也可在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散剂。此外,可包括防腐剂以避免微生物的有害增长。0144适合于注射用途的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或分散剂。此外,所述组合物可以为用于临时制备该无菌注射液或分散剂的无菌粉末的形式。总之,最终的注射用形式必须是无菌的且必须是有效流动的以易于注射器。所述药物组合物必须在生产和储藏条件下是稳定的;因此,应优选保存在防止如细菌和真菌的微生物的污染作用。所述载体可以是包含,例如,水、乙醇、多元醇例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇、植物油及其适合的混合物的溶剂或分散剂介质。0145本发明的药物组合物可以为适合于局部使用的形式,例如,气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、隔离剂等。此外,所述组合物可以适合于透皮装置使用的形式。可以使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐,通过常规的处理方法制备这些制剂。作为例子,通过使亲水性材料和水与大约5重量至大约10重量的化合物一起混合制备霜剂或软膏剂,制备具有所需一致性的霜剂或软膏剂。0146本发明的药物组合物可以适合于直肠施用的形式,其中所述载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。适合的载体包括可可脂和其它本领域常用的材料。通过首先将组合物与软化的或融化的载体混合然后在模具。

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