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用于代谢疾病治疗的化合物.pdf

  • 上传人:zhu****69
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    用于 代谢 疾病 治疗 化合物
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    1、(10)申请公布号 CN 102395584 A (43)申请公布日 2012.03.28 C N 1 0 2 3 9 5 5 8 4 A *CN102395584A* (21)申请号 201080016428.5 (22)申请日 2010.03.12 0904287.0 2009.03.12 GB C07D 413/14(2006.01) A61K 31/4245(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (71)申请人普洛希典有限公司 地址英国牛津郡 (72)发明人 O巴尔巴 SH戴维斯 MCT法伊夫 RP吉瓦拉丹 KL斯科菲尔德 T斯塔罗斯科 AJW斯图尔特 SA斯温 DM。

    2、维瑟尔 (74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人程伟 (54) 发明名称 用于代谢疾病治疗的化合物 (57) 摘要 本发明涉及具有作为GPR119激动剂的活性 并且用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病的治 疗化合物。 (30)优先 权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.10.12 (86)PCT申请的申请数据 PCT/GB2010/050442 2010.03.12 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/103335 EN 2010.09.16 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页。

    3、 说明书 51 页 CN 102395594 A 1/2页 2 1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐: 其中,p是1或2; 当p是2时,Z是N-C(O)OR 4 ,N-C(O)NR 4 R 5 或N-杂芳基,N-杂芳基可任选被一个或两个 选自C 1-4 烷基、任选被C 1-4 烷基取代的C 3-6 环烷基、C 1-4 烷氧基、C 1-4 卤代烷基和卤素的基团 取代; 当p是1时,Z还可以是-N-CH 2 -苯基,其中苯基任选被一个或两个独立地选自C 1-4 烷 基、C 1-4 卤代烷基和卤素的基团取代; A是对位取代的苯基或对位取代的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环; B是包含一个或。

    4、多个选自N,O和S的杂原子的五元杂芳环或对位取代的包含一个或两 个氮的六元杂芳环: 当B是五元杂芳环时,X是-O-CR 6 H-或-CR 7 H-O-CR 6 H-;和当B是六元芳杂环时,X 是-O-或-CR 6 H-O-; R 1 是氢、卤素、氰基、C 1-4 烷基或C 1-4 卤代烷基; q是1或2; R 2 是: 任选被一个或多个卤素基团取代的苯基,或任选被一个或多个卤素或甲 基基团取代的吡啶基; R 3 独立地是卤素或甲基; n是0或1; m是0,1或2; R 4 是C 2-6 烷基或C 3-6 环烷基,其中环烷基任选被C 1-4 烷基取代; R 5 是氢或C 1-4 烷基;和 R 6。

    5、 和R 7 独立地是氢或C 1-2 烷基。 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其具有如通式(Ia)所定义的 立体化学: (Ia)。 3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中p是2。 4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z是N-C(O) OR 4 。 5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 4 是C 2-6 烷基。 权 利 要 求 书CN 102395584 A CN 102395594 A 2/2页 3 6.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z是N-杂芳 基,其任选被一个或两个选。

    6、自C 1-4 烷基,任选被C 1-4 烷基取代的C 3-6 环烷基、C 1-4 烷氧基、C 1-4 卤代烷基和卤素的基团取代。 7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z是任选被取代的噁二 唑或嘧啶。 8.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是苯基、吡 啶基或嘧啶基。 9.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 1 是氢。 10.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中B是噁二唑、 噻唑或吡啶。 11.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中当B是五元 杂芳环时,X是-O-CR 6 H-;。

    7、和当B是六元杂芳环时,X是-CR 6 H-O-。 12.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 2 是被一个 或多个卤素基团取代的苯基。 13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 2 是被一个或多个氟 基团取代的苯基。 14.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 6 和R 7 独立 地是氢或甲基。 15.实施例1至29任一项定义的作为游离碱的化合物或其药学上可接受的盐。 16.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可 接受的盐和药学上可接受的载体。 17.一种用于治疗GPR119发挥作用的疾。

    8、病或病症的方法,其包括为所需受试者施用有 效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。 18.一种用于治疗GPR119和DPP-IV发挥作用的疾病或病症的方法,其包括为所需受试 者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。 19.一种用于治疗II型糖尿病的方法,其包括为所需受试者施用有效量的根据权利要 求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。 20.一种用于治疗肥胖症,代谢综合征(综合征X),受损的葡萄糖耐受性,高血脂症,高 甘油三酯血症,高胆固醇血症,HDL低水平或高血压症的方法,其包括为所需患者施用有效 量的根。

    9、据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。 权 利 要 求 书CN 102395584 A CN 102395594 A 1/51页 4 用于代谢疾病治疗的化合物 技术领域 0001 本发明涉及用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病的治疗化合物。特别地,本发明 涉及具有作为GPR119激动剂的活性的化合物。 背景技术 0002 针对与非胰岛素依赖性II型糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副 作用且无法充分用于高比例患者的血脂障碍和高血糖症。治疗通常使用节食、锻炼、降糖药 和胰岛素以关注个别患者的需求,但是存在对新的抗糖尿病药物的持续需求,特别是具有 较少的不良反应,可。

    10、以更好地耐受的抗糖尿病药物。 0003 同样地,代谢综合征(综合征X)使人类处于冠状动脉疾病的高风险中,并以一组 风险因子作为其特征,包括向心性肥胖(腹部存在过多的脂肪组织),葡萄糖不耐症,高甘 油三酯和低HDL胆固醇,和高血压。心肌缺血和微血管疾病具有与未经治疗的或控制不佳 的代谢综合征相关的确定的发病率。 0004 肥胖症的特征在于相对于体型存在过多的脂肪组织量。临床上,通过体重指数 (BMI;体重(kg)/身高(m) 2 )或腰围估算体脂肪质量。当BMI大于30时,则认为个体是肥 胖的并存在超重的确定的医学后果。体重(特别是腹部体脂肪)的增加与糖尿病、高血压、 心脏病、和许多其它健康并发。

    11、症,如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背痛乃至某 些癌症的风险的增加相关,这是一段时间内公认的医学观点。 0005 存在对于新的抗糖尿病药物的持续需求,特别是具有较少的不良反应的耐受性好 的抗糖尿病药物,特别是中和体重(weight neutral)或优选引起体重减轻的药剂。 0006 在WO00/50562文中,GPR119(以前被称为GPR116)是经SNORF25鉴定的GPCR,上述 文献公开了人类和大鼠的受体,US 6,468,756也公开了小鼠的受体(序列号:AAN95194(人 类),AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠)。 0007 人体中,GPR119在胰腺。

    12、、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人类GPR119受体的表达 特性表明其作为糖尿病治疗靶标的潜在效用。 0008 GPR119激动剂已显示可刺激GLP-1从胃肠道中释放。在这种情况下,GPR119激动 剂(1)增强葡萄糖依赖性胰岛素从胰腺中释放,导致口服葡萄糖耐受性的改善;(2)通过增 加细胞cAMP浓度以延缓疾病进程;和(3)可能通过GLP-1减少食物摄入的能力诱导体 重减轻。 0009 国际专利申请WO2005/061489,WO2006/070208,WO2006/067532,WO2006/067531, WO2007/003960,WO2007/003961,WO2007/003962,。

    13、WO2007/003964,WO2007/116229, WO2007/116230,WO2007/138362,WO2008/081204,WO2008/081205,WO2008/081206, WO2008/081207,WO2008/081208,WO2009/050522,WO2009/050971,WO2010/004343, WO2010/004344,WO2010/004345,WO2010/004347和WO2010/00166公开了GPR119受体激动 剂。 0010 二肽基肽酶IV(DPP-IV)是普遍存在但却极其特殊的丝氨酸蛋白酶,其从N末端 说 明 书CN 10239。

    14、5584 A CN 102395594 A 2/51页 5 倒数第二位置处含有L-脯氨酸或L-丙氨酸的多肽上裂解二肽。DPP-IV抑制剂的研究显 示DPP-IV的实质性作用是使GLP-1失活。通过延长GLP-1的作用持续时间,胰岛素分泌受 到刺激,胰高血糖素释放受到抑制,胃排空放缓。DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病, DPP-IV抑制剂的实例包括维达列汀、西他列汀、阿洛列汀和沙格列汀。 0011 组合使用GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的可能性已被提议,然而这需要为患者 施用两种独立制剂产品或两种活性成分的共制剂(co-formulation),其内在问题在于实现 两种活性成分在。

    15、物理化学、药代动力学和药效学性质上的相容性。在本申请优先权日之后 发布的国际专利申请WO2009/034388公开了具有作为GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的双 重活性的化合物。 0012 本发明的化合物也具有作为GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的双重活性。 发明内容 0013 本发明涉及具有作为GPR119激动剂的活性,可能是DPP-IV抑制剂的化合物,所述 化合物用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病。 0014 发明详述 0015 本发明提供通式(I)的化合物和其药学上可接受的盐: 0016 0017 其中,p是1或2; 0018 当p是2时,Z是N-C(O)OR 4 ,N-C(。

    16、O)NR 4 R 5 或N-杂芳基,N-杂芳基可任选被一个或 两个选自C 1-4 烷基、任选被C 1-4 烷基取代的C 3-6 环烷基、C 1-4 烷氧基、C 1-4 卤代烷基和卤素的 基团取代; 0019 当p是1时,Z还可以是-N-CH 2 -苯基,其中苯基任选被一个或两个独立地选自C 1-4 烷基、C 1-4 卤代烷基和卤素的基团取代; 0020 A是对位取代的苯基或对位取代的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环; 0021 B是包含一个或多个选自N,O和S的杂原子的五元杂芳环或对位取代的包含一个 或两个氮的六元杂芳环: 0022 当B是五元杂芳环时,X是-O-CR 6 H-或-CR 7 H。

    17、-O-CR 6 H-;和当B是六元芳杂环时,X 是-O-或-CR 6 H-O-; 0023 R 1 是氢、卤素、氰基、C 1-4 烷基或C 1-4 卤代烷基; 0024 q是1或2; 0025 R 2 是: 0026 任选被一个或多个卤素基团取代的苯基,或任选一个或多个被卤素 或甲基基团取代的吡啶基; 0027 R 3 独立地是卤素或甲基; 说 明 书CN 102395584 A CN 102395594 A 3/51页 6 0028 n是0或1; 0029 m是0,1或2; 0030 R 4 是C 2-6 烷基或C 3-6 环烷基,其中环烷基任选被C 1-4 烷基取代; 0031 R 5 是。

    18、氢或C 1-4 烷基;和 0032 R 6 和R 7 独立地是氢或C 1-2 烷基。 0033 在优选实施方案中,本发明的化合物具有如通式(Ia)所定义的立体化学,所述化 合物显示DPP-IV抑制活性: 0034 0035 在本发明的一个实施方案中,每个p独立地是1或2,即形成四元、五元或六元环。 在本发明的另一实施方案中,每个p都相同,即形成四元或六元环。本发明的化合物中p优 选是2。 0036 在本发明的一个实施方案中,Z是N-C(O)OR 4 。 0037 在本发明的另一实施方案中,Z是N-杂芳基,其任选被一个或两个选自C 1-4 烷基、 任选被C 1-4 烷基取代的C 3-6 环烷基、。

    19、C 1-4 烷氧基、C 1-4 卤代烷基和卤素的基团取代。 0038 当Z是N-杂芳基时,优选的杂芳基包括噁二唑和嘧啶。 0039 A优选是苯基、吡啶基或嘧啶基。 0040 R 1 优选是氢。 0041 在本发明的一个实施方案中,B是五元杂芳环,在另一实施方案中,B是六元杂芳 环。 0042 当B是五元杂芳环时,X优选是-O-CR 6 H-;和当B是六元杂芳环时,X优选 是-CR 6 H-O-。 0043 R 2 优选苯基或吡啶基,更优选苯基,甚至更优选被取代的苯基。 0044 当R 2 是被一个或多个卤素基团取代的苯基时,优选被1至3个卤素基团取代,卤 素基团优选是氟或氯,更优选是氟。 00。

    20、45 当R 2 是吡啶基时,优选是2-吡啶基。 0046 当R 2 是被取代的吡啶基时,优选被1至3个卤素或甲基基团取代,更优选被一个 或两个甲基基团取代。 0047 n优选是1。 0048 R 4 优选是C 2-6 烷基。 0049 R 6 和R 7 独立地优选是氢或甲基。 0050 可能被提及的一组化合物是通式(Ib)所示的化合物及其药学上可接受的盐: 0051 说 明 书CN 102395584 A CN 102395594 A 4/51页 7 0052 其中,p是1或2; 0053 当p是2时,Z是N-C(O)OR 4 ,N-C(O)NR 4 R 5 或N-杂芳基,N-杂芳基任选被一个。

    21、或两 个选自C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、C 1-4 卤代烷基和卤素的基团取代; 0054 当p是1时,Z是-N-CH 2 -苯基,其中苯基任选被一个或两个独立地选自C 1-4 烷基、 C 1-4 卤代烷基和卤素的基团取代; 0055 A是对位取代的苯基或对位取代的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环; 0056 B是包含一个或多个选自N,O和S的杂原子的五元杂芳环或对位取代的包含一个 或两个氮的六元杂芳环: 0057 当B是五元杂芳环时,X是-O-CR 6 H-;和当B是六元芳杂环时,X是-O-或-CR 6 H-O-; 0058 R 1 是氢、卤素、氰基、C 1-4 烷基或C 1-4 卤。

    22、代烷基; 0059 q是1或2; 0060 R 2 是: 0061 或任选被一个或多个卤素基团取代的苯基; 0062 R 3 独立地是卤素或甲基; 0063 n是0或1; 0064 m是0,1或2; 0065 R 4 是C 2-6 烷基; 0066 R 5 是C 1-4 烷基;和 0067 R 6 是氢或C 1-2 烷基。 0068 在通式(Ib)的化合物的优选实施方案中,其立体化学如通式(Ia)所定义。 0069 虽然每个变量的优选基团已通常如上所示独立地列出,本发明的优选化合物包括 通式(I)的几个或每个变量选自每个变量的优选基团的化合物。因此,本发明旨在包括所 有优选罗列基团的组合。 0。

    23、070 本发明的化合物分子量优选小于800,更优选小于600。 0071 除另作陈述以外,此处使用的“烷基”是指碳链,其可以是直链的或支链的。烷基 基团的实例包括乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。 0072 术语“杂芳”环是指包含至多两个选自N、O和S的额外杂原子的五元或六元含N杂 芳环。所述杂芳环的实例是吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。 0073 提及的有关A环和B环的对位取代是指A环上-B-基团和含N杂环以及B环 上-X-和-A-基团的位置。 0074 此处描述的化合物可包含一个或多个。

    24、不对称中心并可因此产生非对映异构体和 光学异构体。本发明包括所有所述可能的非对映异构体及其外消旋混合物,其基本上纯化 说 明 书CN 102395584 A CN 102395594 A 5/51页 8 的拆分的对映异构体,所有可能的几何异构体,和其药学上可接受的盐。本发明包括本发明 的化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地,还包括立体异构体的混合 物和分离的具体立体异构体。在用于制备所述化合物的合成步骤中,或在使用本领域技术 人员熟知的外消旋作用或差向异构化作用步骤时,所述步骤的产物可以是立体异构体的混 合物。 0075 除另作具体地绘制或陈述以外,当本发明的化合物存在互变异构。

    25、体时,本发明包 括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐,及其混合物。 0076 当本发明的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时,本发 明包括任何可能的溶剂化物和多晶型形式。只要溶剂是药理学上可接受的,形成溶剂化物 的溶剂类型则无明确限制。例如,水、乙醇、丙醇、丙酮等均可使用。 0077 术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本 发明的化合物显酸性时,可由药学上可接受的无毒的碱(包括无机碱和有机碱)方便地制 备其相应的盐。衍生自所述无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(正铜盐和亚铜盐)、铁 盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵。

    26、盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生 自药学上可接受的无毒的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺,以及环胺和取代胺(如天然 存在的和合成取代的胺)的盐。可由其构成盐的其它药学上可接受的无毒的有机碱包括精 氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基 氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海 巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可 可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。 0078 当本发明的化合物显碱性时,可由药学上可接受的无毒的酸,包括无机酸和有机 酸,方便地制。

    27、备其相应的盐。所述酸包括,例如,乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙 磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲 磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、p-甲基苯磺酸等。 0079 因为本发明的化合物旨在药学使用,其优选提供基本上纯净的形式,例如至少 60纯净,更优选至少75纯净,特别优选至少98纯净(是基于重量比)。 0080 可按照下述方法制备通式(I)的化合物,其中R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,A,B,X,Z,m,n, p,q如通式(I)定义。PG是保护基,Hal是卤素且E是卤素或三氟甲。

    28、磺酸酯。 0081 通式(I)的化合物可如方案1所概述的形式合成。在标准条件下,例如DBU和DMSO 于120,通过使用通式(III)的胺对适合的通式(II)的卤代芳香化合物进行SN Ar 取代以 制备通式(IV)的化合物。可选择地,在Buchwaid-Hartwig条件下,如Pd 2 (dba) 3 和BINAP在 适合的溶剂(如甲苯)中于110,通过适合的通式(II)的卤代芳香化合物和通式(III) 的胺反应以制备通式(IV)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对胺官能团脱 保护以得到上述通式(I)的化合物。 0082 方案1 0083 说 明 书CN 102395584 A CN 。

    29、102395594 A 6/51页 9 0084 通式(II)的构建模块,其中B是对位取代的包含一个或两个氮的六元杂芳环且X 是-O-或-CR 6 H-O-,可如方案2所概述的形式合成。在标准的Suzuki条件下,如1,1-双 (二苯基膦)二茂铁氯化钯在适合的溶剂如DMF/水中于80,用通式(VI)的硼酸酯处 理通式(V)的卤代芳烃。 0085 方案2 0086 0087 可选择地,通式(II)的构建模块,其中B是对位取代的包含一个或两个氮的六元 杂芳环且X是-O-或-CR 6 H-O-,可如方案3所概述的形式合成。在适合的催化剂如1,1-双 (二苯基膦)二茂铁氯化钯存在的条件下,在适合的溶剂。

    30、如1,4-二氧六环中于110,通 过通式(V)的卤代芳烃和联硼酸频哪醇酯反应以制备通式(VII)的芳基硼酸酯。在标准 Suzuki条件下,例如1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯在适合的溶剂如DMF/水中于 80,通过通式(VII)的硼酸酯和通式(VIII)的卤代芳烃或芳基三氟甲磺酸酯反应以制备 通式(II)的构建模块。 0088 方案3 0089 0090 通式(V)的构建模块,其中B是对位取代的包含一个或两个氮的六元杂芳环且X 是-O-或-CR 6 H-O-,可如方案4所概述的形式合成。在标准的Mitsonobu条件下,例如使用 偶氮二甲酰二哌啶和三丁基膦在适合的溶剂如甲苯中,可以用通式(X。

    31、)的羟基芳烃处理通 说 明 书CN 102395584 A CN 102395594 A 7/51页 10 式(IX)的醇。 0091 方案4 0092 0093 可选择地,通式(V)的构建模块,其中B是对位取代的包含一个或两个氮的六元杂 芳环且X是-O-或-CR 6 H-O-,可如方案5所概述的形式合成。在标准的SN Ar 条件下,如DBU 和DMSO于120,用适合的通式(XI)的二卤代芳烃化合物处理通式(IX)的醇。 0094 方案5 0095 0096 通式(II)的构建模块,其中B是1,2,4-噁二唑-5-基且X是-O-CR 6 H-,可如方 案6所概述的形式合成。在适合的碱如K 2。

    32、 CO 3 存在的条件下,在适合的溶剂如乙醇/水中于 78,通过通式(XIII)的腈和盐酸羟胺反应以制备通式(XII)的偕胺肟。在标准条件下, 如氯甲酸异丁酯和三乙胺在适合的溶剂如DMF中,通过通式(XII)的偕胺肟和通式(XIV) 的酸反应以制备上述通式(II)的构建模块。 0097 方案6 0098 0099 通式(II)的构建模块,其中B是1,2,4-噁二唑-3-基且X是-O-CR 6 H-,可如方 案7所概述的形式合成。在适合的碱如K 2 CO 3 存在的条件下,在适合的溶剂如乙醇/水中于 78,通过通式(XVI)的腈和盐酸羟胺反应以制备通式(XV)的偕胺肟。在标准条件下,如 氯甲酸异。

    33、丁酯和三乙胺在适合的溶剂如DMF中,通过通式(XV)的偕胺肟和通式(XVII)的 酸反应以制备上述通式(II)的构建模块。 0100 方案7 0101 说 明 书CN 102395584 A CN 102395594 A 8/51页 11 0102 通式(II)的构建模块,其中B是噻唑-2-基且X是-O-CR 6 H-,可如方案8所概述的 形式合成。在标准的酰胺偶联条件下,例如HOBT和EDCI在适合的溶剂如DCM中,通过通式 (XIV)的酸和氨的1,4-二氧六环溶液反应以制备通式(XVIII)的伯酰胺。在标准条件下, 例如使用Lawesson试剂在适合的溶剂如甲苯中回流,通过通式(XVIII。

    34、)的伯酰胺的反应以 制备通式(XIX)的硫代酰胺。在标准Hantzsch条件下,例如乙醇于室温,通过通式(XX)的 溴代酮和通式(XIX)的硫代酰胺反应以制备上述通式(II)的构建模块。 0103 方案8 0104 0105 通式(II)的构建模块,其中B是噻唑-5-基且X是-O-CR 6 H-,可如方案9所概述的 形式合成。在标准的酰胺偶联条件下,例如HOBT和EDCI在适合的溶剂如DCM中,通过通式 (XVII)的酸和氨的1,4-二氧六环溶液反应以制备通式(XXI)的伯酰胺。在标准条件下,例 如使用Lawesson试剂在适合的溶剂如甲苯中回流,通过通式(XVIII)的伯酰胺的反应以制 备通。

    35、式(XXII)的硫代酰胺。在标准Hantzsch条件下,例如乙醇于室温,通过通式(XXIII) 的氯代酮和通式(XXII)的硫代酰胺反应以制备上述通式(II)的构建模块。 0106 方案9 0107 说 明 书CN 102395584 A CN 102395594 A 9/51页 12 0108 通式(XVI)的构建模块,其中X是-O-CR 6 H-,可如方案10所概述的形式合成。在标 准条件下,例如NaH在适合的溶剂如THF中于0,用通式(XXV)的溴化物处理通式(XXIV) 的醇。 0109 方案10 0110 0111 通式(XX)的构建模块可如方案11所概述的形式合成。在适合的溶剂如T。

    36、HF中, 用三甲基苯基三溴化铵处理通式(XXVI)的酮。 0112 方案11 0113 0114 通式(XXIII)的构建模块,其中X是-O-CR 6 H-,可如方案12所概述的形式合成。在 适合的碱如K 2 CO 3 存在的条件下,在适合的溶剂如DMF中,用1,3-二氯丙酮处理通式(XXIV) 的醇。 0115 方案12 0116 0117 通式(III)的构建模块的实例和合成已在别处有所描述:Benbow等人, WO2007/148185;Brackes等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,172005-2012;Pei等 人,J.Med.Chem.,2007,50(。

    37、8),1983-1987;Cox等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17 4579-4583;Wright等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,175638-5642。 0118 通式(IX)的构建模块(其中p是2且X是-O-或-CR 6 H-O-)的合成已在别处有所描 述:Fang等人,WO2008/070692;Alper等人,WO2008/097428;Wacker等人,WO2009/012275。 0119 通式(IX)的构建模块(其中p是1且X是-O-或-CR 6 H-O-)的合成已在别处有 说 明 书CN 102395584 A CN 。

    38、102395594 A 10/51页 13 所描述:Arnould等人,WO2007/091046;Evans等人,WO2008/079028。 0120 通式(XIV)的构建模块(其中X是-O-CR 6 H-)的合成已在别处有所描述:Bertram 等人,WO2007/116229。 0121 其它通式(I)的化合物可通过类似于上述方法的方法或者自身所熟知的方法制 备。有关通式(I)的化合物制备的进一步详情参见实施例。 0122 通式(I)的化合物可单独制备或作为包含至少两个(例如5至1000个化合物和 优选10至100个通式(I)的化合物)的化合物库制备。使用本领域技术人员所熟知的步 骤,。

    39、通过组合的“分支和汇聚”途径或通过多重平行合成法,使用溶液或固相化学制备化合 物库。 0123 在通式(I)的化合物合成中,可保护中间体化合物中易变的官能团,例如羟基、羧 基和氨基基团。保护基可在通式(I)化合物合成中的任何阶段脱去或可存在于通式(I) 的最终化合物中。关于多种易变官能团的保护途径和生成的受保护衍生物的裂解方法 的综合性讨论已由,例如,Protective Groups in Organic Chemistry,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,(1991)Wiley-Interscience,New York,2 nd edition提供。 0124 作为本。

    40、发明的另一个方面,还包括上述通式(I)的化合物及其中间体的制备方 法。 0125 由上述方案或实施例定义的任一新中间体同样包含于本发明的范围中。因此,根 据本发明的另一个方面,提供如上定义的任一通式(II),(IV),(V),(XIV),(XV),(XVI), (XVIII),(XIX)和(XXIII)的化合物。涉及通式(I)的化合物的上述优选变量组同样适合 于中间体化合物。 0126 上述本发明的化合物具有作为GPR119激动剂的作用,例如用于治疗和/或预防糖 尿病。基于所述用途,本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。 0127 本发明的化合物还可以用作双重GPR119激动剂/DPP-I。

    41、V抑制剂,例如用于治疗和 /或预防糖尿病。基于所述用途,本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。 0128 本发明还提供作为药物使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。 0129 本发明还提供包含本发明的化合物与药学上可接受的载体组合的药物组合物。 0130 组合物优选由药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的本发明的化合物,或其 药学上可接受的盐组成。 0131 此外,本发明还提供一种药物组合物,其用于通过调控PGR119和任选地DPP-IV治 疗疾病,导致糖尿病的预防或治疗处理,所述药物组合物包含药学上可接受的载体和无毒 的治疗有效量的本发明的化合物,或其药学上可接受的盐。 0132 药。

    42、物组合物可以任选包含其它治疗成分或佐剂。组合物包括适合于口服、直肠、局 部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用方式的组合物,虽然在任何给定的情况下, 最适合的方式取决于特定的主人以及施用活性成分针对的病症本质和严重性。药物组合物 可方便地以单位剂量形式存在并且通过药学领域熟知的任何方法制备。 0133 实际上,根据常规的药学混合技术,作为活性成分的本发明的化合物或其药学上 可接受的盐可与药用载体组合而形成亲密的混合物。载体可采用多种形式,这取决于施用 所需的制剂形式,例如口服或肠胃外(包括静脉内)。 0134 因此,药物组合物可作为适合于口服施用的独立单位存在,如每一包含预定量活 说 明 。

    43、书CN 102395584 A CN 102395594 A 11/51页 14 性成分的胶囊,扁囊剂或片剂。另外,组合物可以粉末、颗粒剂、溶液剂、水性液体悬浮剂、非 水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂的形式存在。除上面罗列的常规剂型以外,本发明 的化合物或其药学上可接受的盐还可通过控释手段和/或递送装置施用。组合物可通过任 何药学方法制备。通常,所述方法包括将活性成分和由一种或多种必要成分构成的载体建 立联系的步骤。通常,通过同一地和亲密地使活性成分和液体载体或精细分离的固体载体 或其两者混合以制备组合物。然后产物可方便地形成所需的剂型。 0135 药物组合物还可包括本发明的化合物或其药学。

    44、上可接受的盐与一种或多种其它 治疗活性化合物的组合。 0136 所用药用载体可以是,例如固体、液体或气体。固体载体实例包括乳糖、石膏粉、蔗 糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体实例是糖浆、花生油、橄 榄油和水。气体载体实例包括二氧化碳和氮气。 0137 制备用于口服剂型的组合物时,可采用任何便利的药用介质。例如,可使用水、甘 油、油、酒精、矫味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂;可使用 如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体形成口服固体制 剂如粉末、胶囊和片剂。由于其施用的简便性,片剂和胶囊是采用固体药用载体的。

    45、优选口服 剂量单位。任选地,可通过标准的含水或非水技术对片剂进行包衣。 0138 可通过压制或模塑制备包含本发明的组合物、任选一种或多种必要成分或佐剂的 片剂。在适合的机器上,通过压制任选混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂 的以自由流动形式如粉末或颗粒存在的活性物质以制备压制片剂。在适合的机器上,通过 模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物以制备模塑片剂。每一片剂优选包含介于大约 0.05mg至大约5g的活性成分和每一扁囊剂或胶囊优选包含介于大约0.05mg至大约5g的 活性成分。 0139 例如,用于人类口服施用的制剂可包含介于大约0.5mg至大约5g的活性剂,混合 有可能占全。

    46、部组合物大约5至大约95不等的适当和便利量的载体材料。单位剂型通常 包括介于大约1mg至大约2g的活性成分,典型地25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、 500mg、600mg、800mg或1000mg。 0140 适合于肠胃外施用的本发明的药物组合物可制备成活性化合物在水中的溶液剂 或悬浮剂。可包括适合的表面活性剂如,例如,羟丙基纤维素。也可在甘油、液态聚乙二醇 及其在油中的混合物中制备分散剂。此外,可包括防腐剂以避免微生物的有害增长。 0141 适合于注射用途的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或分散剂。此外,所述 组合物可以是用于临时制备所述无菌注射液或分散。

    47、剂的无菌粉末的形式。总之,最终的注 射用形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以易于注射。所述药物组合物在生产和储藏 的条件下必须是稳定的;因此,应优选避免微生物如细菌和真菌的污染作用保存。所述载体 可以是包含,例如,水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其适合 的混合物的溶剂或分散剂介质。 0142 本发明的药物组合物可以为适合于局部使用的形式如,例如,气雾剂、霜剂、软膏 剂、洗剂、隔离剂等。此外,所述组合物可以为适合于透皮装置使用的形式。可以使用本发 明的化合物或其药学上可接受的盐,通过常规的处理方法制备这些制剂。作为例子,通过使 亲水性材料和水以及大约5重量至大约10。

    48、重量的所述化合物一起混合以制备霜剂或 说 明 书CN 102395584 A CN 102395594 A 12/51页 15 软膏剂,制备具有所需一致性的霜剂或软膏剂。 0143 本发明的药物组合物可以为适合于直肠施用的形式,其中所述载体是固体。优选 混合物形成单位剂量栓剂。适合的载体包括可可脂和其它本领域常用的材料。通过首先将 组合物与软化的或融化的载体混合,然后在模具中冷却并塑型,可方便地形成栓剂。 0144 除上述载体成分以外,上述药物制剂还可包括,视情况而定,一种或多种另外的载 体成分如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧 化剂)等。此外,可包括其它佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。包含本发明的化合 物或其药学上可接受的盐的组合物可以粉末或液体浓缩物的形式制备。 0145 通常,基于体重的每天近似于0.01mg/kg至大约150mg/kg的剂量水平在上述病症 的治疗中是有作用的,或可选择地为每名患者每天大约0.5mg至大约7g,。例如,通过施用 每天每公斤体重大约0.01至50mg的化合物,或可选择地为每名患者每天大约0.5mg至大 约3.5g,可有效治疗肥胖症。 0146 然而,应理解对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素,其包括年龄、 体重、健康。

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