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G蛋白偶联受体GPR116激动剂以及包含它的药物组合物.pdf

  • 上传人:00062****4422
  • 文档编号:8165320
  • 上传时间:2020-01-30
  • 格式:PDF
  • 页数:50
  • 大小:1.76MB
  • 摘要
    申请专利号:

    CN200580048550.X

    申请日:

    20051223

    公开号:

    CN101123964B

    公开日:

    20121128

    当前法律状态:

    有效性:

    失效

    法律详情:

    IPC分类号:

    A61K31/44,C07D401/12,A61P3/04,A61P3/10

    主分类号:

    A61K31/44,C07D401/12,A61P3/04,A61P3/10

    申请人:

    普罗西迪恩有限公司

    发明人:

    M·C·T·法伊夫,L·S·伯特拉姆,G·H·托马斯,G·M·威廉姆斯

    地址:

    英国牛津

    优先权:

    0428212.5,0513255.0

    专利代理机构:

    永新专利商标代理有限公司

    代理人:

    张晓威

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    内容摘要

    式(I)的化合物或其药学可接受的盐是GPR116激动剂,并可用于治疗肥胖症和用于治疗糖尿病。

    权利要求书

    1.式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐:其中A和B之一是氮,而另一个是CR;W和Y独立地是键、C亚烷基或C亚烯基;X选自CH、O、S、CO、CO、COS、SCO、COCHS、OCO、CONR、SO和SO;G是CHR、NCOOR或NCONRR;R是氢、卤素、氰基或C烷基;R是C烷基;R是C烷基;R是任选被一个或多个氟原子或氰基取代的C烷基、C烯基或C炔基,任选被C烷基、C烷氧基、卤素、CF、硝基、氰基或COC烷基取代的C环烷基、苯基或萘基;且R是氢或C烷基。 2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐,其中A是氮。 3.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐,其中R是C烷基、氢或氰基。 4.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐,其中G是NCOOR、NCONRR。 5.根据权利要求4的化合物或其药学可接受的盐,其中G是NCOOR。 6.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐,其中由R代表的基团是未取代的。 7.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐,其中当W是C亚烯基时,双键处的立体化学是(E)。 8.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐,其中-W-X-Y-代表4或5个原子的链。 9.选自以下化合物的化合物或其药学可接受的盐: 10.一种药物组合物,其包含权利要求1-9之任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。

    说明书

    背景技术

    本发明涉及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。具体而言,本发明涉及用于治疗肥胖症例如作为饱足(satiety)调节剂以及用于治疗糖尿病的GPR116激动剂。 

    肥胖症的特征是脂肪组织量相对于型体大小而言过量。临床上,通过体重指数(BMI;重量(kg)/身高(m)2)或腰围来估计体脂含量。BMI高于30时认为个体为肥胖,并具有超重的明确的医学后果。一段时间,医学观点认为体重增加特别是腹部体脂导致的体重增加与糖尿病、高血压、心脏病和多种其它健康并发症如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背部疼痛以及甚至某些癌症的风险增加有关。 

    肥胖症治疗的药理学方法主要涉及通过改变能量摄入和消耗之间的平衡来降低脂肪量。很多研究清楚地确定,肥胖与大脑路径之间的联系涉及能量稳态的调节。直接和间接的证据表明,除了很多神经肽途径(例如神经肽Y和黑素皮质素)之外,5-羟色胺能途径、多巴胺能途径、肾上腺素能途径、胆碱能途径、内源性大麻素样(endocannabinoid)途径、阿片样途径和组胺能途径都参与能量摄入和消耗的中枢控制。下丘脑中枢也能够感应参与维持体重和肥胖程度的外周激素例如胰岛素和瘦素(leptin)以及脂肪组织来源的肽。 

    针对与I型胰岛素依赖型糖尿病和II型非胰岛素依赖型糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用,并在高比例的患者中没有充分解决血脂紊乱和高血糖的问题。治疗通常集中于个体患者的需要,使用饮食、锻炼、降血糖药和胰岛素,但是仍需要新的抗糖尿病药,特别是耐受性更好、不良反应更少的抗糖尿病药。 

    类似地,特征为高血压及其相关病症包括动脉粥样硬化、脂血症、高脂血症和高胆固醇血症的代谢综合征(综合征X)与胰岛素敏感性降低有关,胰岛素敏感性降低可能导致当受到激发时血糖水平异常。心肌缺血和微血管疾病是确定的与未治疗或控制较差的代谢综合征有关的病状。 

    仍需要新的抗肥胖症和抗糖尿病药,特别是耐受性好而不良反应少的药物。 

    GPR116是一种GPCR,在WO00/50562中被确定为SNORF25,WO00/50562中公开了人受体和大鼠受体,US6,468,756还公开了小鼠受体(登记号:AAN95194(人)、AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。 

    在人中,GPR116在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人GPR116受体的表达特征表明其作为用于治疗肥胖症和糖尿病的靶的潜在用途。 

    国际专利申请WO2005/061489(在本申请的优先权日之后公开)公开了作为GPR116受体激动剂的杂环衍生物。 

    本发明涉及用于治疗肥胖症例如作为饱足调节剂以及用于治疗糖尿病的GPR116激动剂。 

    发明内容

    式(I)的化合物或其药学可接受的盐是GPR116激动剂,并可用于预防或治疗肥胖症和用于治疗糖尿病: 

    具体实施方式

    本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐:

    其中A和B之一是氮,而另一个是CR1; 

    W和Y独立地是键,非支链或支链C1-3亚烷基,或非支链或支链C2-3亚烯基; 

    X选自CH2、O、S、CH(OH)、CH(卤素)、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)、C(O)CH2C(O)、OC(O)、NR5、CH(NR5R55)、C(O)NR2、S(O)和S(O)2; 

    G是CHR3、N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亚烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4、N-S(O)2R4、N-C(O)R4或N-P(O)(O-Ph)2;或者N-杂环基或N-杂芳基,该两个中的任一个均可任选被一个或两个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素的基团取代; 

    R1是氢、卤素、氰基、C(O)NH2、C1-4烷基、SO2C1-4烷基、SOC1-4烷基或SC1-4烷基; 

    R2是氢或C1-4烷基; 

    R3是C3-6烷基; 

    R4是C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基,其中任一个均可任选被一个或多个卤素原子、NR5R55、OR5、C(O)OR5、OC(O)R5或氰基取代,并可含有被O或S替代的CH2基团;或者C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4亚烷基C3-7环烷基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基杂环基或C1-4亚烷基杂芳基,其中任一个均可被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、SO2Me、NO2或C(O)OR5的取代基取代; 

    R5和R55独立地是氢或C1-4烷基;或者R5和R55一起可以形成5或6元杂环; 

    R6是氢、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙炔基、C(O)NR7R77 或C1-4亚烷基S(O)f; 

    R7和R77独立地是氢或C1-4烷基;或者R7和R77一起可以形成5或6元杂环; 

    R8是氢、卤素、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基; 

    R11是氢或羟基; 

    d是0、1、2或3; 

    e是1、2、3、4或5; 

    条件是d+e是2、3、4或5;且 

    f是0、1或2。 

    在本发明的一个实施方案中,式(I)的化合物是式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐: 

    其中A和B之一是氮,而另一个是CR1; 

    W和Y独立地是键、C1-3亚烷基或C2-3亚烯基; 

    X选自CH2、O、S、CO、CO2、COS、SCO、COCH2S、COCH2CO、OCO、CONR2、SO和SO2; 

    G是CHR3、NCOOR4或NCONR4R5; 

    R1是氢、卤素、氰基或C1-4烷基; 

    R2是C1-4烷基; 

    R3是C3-6烷基; 

    R4是任选被一个或多个氟原子或氰基取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CF3、硝基、氰基或CO2C1-4烷基取代的C3-7环烷基或芳基;且 

    R5是氢或C1-4烷基。 

    式(I)的化合物的分子量优选小于800,更优选小于600,更优选小于500。

    A优选是氮。 

    B优选是CR1。 

    在本发明的某些实施方案中,-W-X-Y-代表长度为2-6个原子的链。-W-X-Y-优选代表4或5个原子的链。 

    当W是C2-3亚烯基时,双键处的立体化学优选是(E)。 

    X优选是CH2、O或NR5。 

    G基团的实例包括CHR3、N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亚烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4和N-杂芳基。G优选是N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亚烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4、N-杂环基、N-杂芳基、N-S(O)2R4、N-C(O)R4或N-P(O)(O-Ph)2;特别是N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亚烷基-C(O)OR4、N-杂芳基、N-S(O)2R4或N-C(O)R4;特别地N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-杂芳基、N-S(O)2R4或N-C(O)R4。更优选地,G是N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5或N-杂芳基。最优选地,G是NCOOR4。当G是N-杂芳基时,该杂芳基环优选是嘧啶基或吡啶基,特别是嘧啶基,例如嘧啶-2-基。 

    R1基团的实例包括氢、CN、卤素如氯或溴以及C1-4烷基。R1优选是氯、C1-4烷基、氢或氰基,例如R1是C1-4烷基、氢或氰基,特别是甲基。 

    R2优选是C1-4烷基。R2的实例包括甲基。 

    R3基团的实例包括戊基。 

    R4基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、丁炔基、环丁基、戊基、2,2-二甲基丙基、环戊基、己基、环己基、三氟乙基、三氯乙基、苯基、甲氧基苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、萘基、氯苄基、甲基硫烷基乙基-和四氢呋喃甲基-。 

    优选地,R4代表任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基,其可以含有被O或S替代的CH2基团;或C3-7环烷基、芳基或C1-4烷基C3-7环烷基,其中任一个均可被一个或多 个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、NO2或C(O)OC1-4烷基的取代基取代。更优选地,R4代表任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基,其可以含有被O或S替代的CH2基团;或者C3-7环烷基或芳基,该两个中的任一个均可被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、NO2或C(O)OC1-4烷基的取代基取代。最优选地,R4基团是任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C3-5烷基,其可以含有被O或S替代的CH2基团;或者任选被C1-4烷基取代的C3-5环烷基。在本发明的一个实施方案中,由R4代表的基团是未取代的。 

    R5基团的实例包括氢和甲基。 

    优选地,R6是氢、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙炔基或C1-4亚烷基S(O)f。更优选地,R6是氢、甲基或卤素,特别是氢或甲基。 

    在本发明的一个实施方案中,d+e是2、3或4。在本发明的优选实施方案中,d和e各自代表1。在本发明的更优选方案中,d和e各自代表2。 

    独立的R7和R77基团的实例包括氢和甲基、特别是氢。其中R7和R77在一起的杂环基团的实例是哌啶。 

    R8优选是氢或卤素如氟。在一个实施方案中,R8是氢。 

    优选地,R11代表氢。 

    当B代表氮时,合适地,X不代表C(O)NR2。 

    当-W-X-Y-代表-NHC0-4烷基-时,合适地,R4是C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基,其中任一个均可被一个或多个卤素原子、NR5R55、OR5、C(O)OR5、OC(O)R5或氰基取代,并且其可以含有被O或S替代的CH2基团;或者C3-7环烷基、杂环基、C1-4亚烷基C3-7环烷基或C1-4亚烷基杂环基,其中任一个均可任选被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、SO2Me、NO2或C(O)OR5的取代基取代。 

    当X代表C(O)NR2时,优选地,W不是键,或者Y是键或含有使X与杂环相连的至少两个碳原子。

    虽然以上单独对每个变量一般性地列出了各变量优选的基团,但是本发明的优选化合物包括其中式(I)中几个或每个变量选自各变量的优选的,更优选的或特别列出的基团的化合物。因此,本发明意在包括优选的,更优选的和特别列出的基团的全部组合。 

    可以提及的本发明的特定化合物是实施例中包括的化合物及其药学可接受的盐。 

    如本文所使用的,若非另外说明,“烷基”以及其它具有前缀“alk”的基团如烯基、炔基等是指可以是直链或支链碳链或它们的组合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”和“炔基”等术语包括具有至少一个不饱和碳碳键的碳链。 

    术语“氟烷基”包括被一个或多个氟原子取代的烷基,如CH2F、CHF2和CF3。 

    术语“环烷基”是指不含杂原子的碳环,包括单环和二环的饱和和部分饱和的碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。部分饱和的环烷基的实例包括环己烯和茚满。环烷基基团通常将总共含有3-10个(例如3-6或8-10个)环碳原子。 

    术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。 

    术语“芳基”包括苯基和萘基,特别是苯基。 

    若非另外说明,术语“杂环基”和“杂环”包括4至10元单环和二环饱和环,例如4至7元单环饱和环,含有多达3个选自N、O和S的杂原子。杂环的实例包括氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、[1,3]二噁烷、噁唑烷、哌嗪等。杂环的其它实例包括含硫环的氧化形式。因此,四氢噻吩1-氧化物、四氢噻吩1,1-二氧化物、四氢噻喃1-氧化物和四氢噻喃1,1-二氧化物也被认为是杂环。 

    若非另外说明,术语“杂芳基”包括单环和二环5至10元例如单环5 或6元杂芳基环,其含有达到4个选自N、O和S的杂原子。该杂芳环的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。二环杂芳基包括二环杂芳族基,其中5或6元杂芳基环与苯基或另一杂芳基稠合。该二环杂芳环的实例是苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹噁啉和嘌呤。 

    本文描述的化合物可以含有一个或多个不对称中心,并因此可能产生非对映体和旋光异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体及它们的外消旋混合物、它们的基本纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药学可接受的盐。显示以上式(I)而没有某些位置的确定的立体化学。本发明包括式(I)的所有的立体异构体及其药学可接受的盐。此外,还包括立体异构体的混合物以及分离的特定的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成方法中,或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构方法中,这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。 

    除非另外特别说明,当存在式(I)的化合物的互变异构体时,则本发明包括任何可能的互变异构体及其药学可接受的盐。 

    当式(I)的化合物及其药学可接受的盐以溶剂合物或多晶型物形式存在时,本发明包括任何可能的溶剂合物和多晶型物。只要溶剂是药理学可接受的,则对形成溶剂合物的溶剂类型没有特别限制。例如,可以使用水、乙醇、丙醇或丙酮等。 

    术语“药学可接受的盐”是指从药学可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时,其相应的盐可以从药学可接受的无毒碱包括无机碱和有机碱方便地制备。衍生于这些无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(一价和二价)、铁、亚铁、锂、镁、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生于药学可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和取代胺如天然取代胺和合成取代胺的盐。可以形成盐的其它药学可接受的有机无毒碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆 碱、N’,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。 

    当本发明的化合物是碱性时,其相应的盐可以从药学可接受的无毒酸包括无机酸和有机酸方便地制备。这些酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。 

    由于式(I)的化合物意在用于药学应用,因此优选它们以基本纯的形式,例如至少60%纯,更合适为至少75%纯,特别是至少98%纯(%是基于重量比重量计)的形式。 

    式(I)的化合物可以如下制备,其中R6、R8、A、B、d、e、W、X、Y和G如上所述定义,对于其中R11为氢的化合物在以下路线中例示。 

    其中X是CO2、COS或CONR2的式(I)的化合物的制备可以通过使用该缩合反应常用的试剂如EDCI(Pottorf,R.S.;Szeto,P.In Handbookof Reagents for Organic Synthesis:Activating Agents and ProtectingGroups;Pearson,A.J.,Roush,W.R.,Eds.;Wiley:Chichester,1999;pp186-188)使适当的酸(II)与醇、硫醇或胺(III)缩合来进行,如路线1所示,其中E是O、S或NR2。所述酸(II)和醇、硫醇和胺(III)可商购获得或使用已知技术容易地制备。 

    路线1 

    其中X是SCO或OCO的式(I)的化合物可通过使用使用该反应常 用的试剂如EDCI(Pottorf,R.S.;Szeto,P.In Handbook of Reagents forOrganic Synthesis:Activating Agents and Protecting Groups;Pearson,A.J.,Roush,W.R.,Eds.;Wiley:Chichester,1999;pp186-188)使适当的硫醇或醇(IV)与适当的酸(V)缩合来制备,如路线2所示,其中E是S或O。所述醇和硫醇(IV)以及酸(V)可商购获得或使用已知技术容易地制备。 

    路线2 

    其中X是S或O的式(I)的化合物可以通过用适当的烷基卤或磺酸酯(VI)使适当的硫醇或醇(IV)烷基化来制备,如路线3所示,其中E是S或O,而LG是氯、溴、碘、烷基磺酸酯或芳烃磺酸酯(arenesulfonate)。该反应通常使用碱例如叔丁醇钾进行(Hall,S.E.等,J.Med.Chem.1989,32,974-984)。所述醇和硫醇(IV)以及烷基卤或磺酸酯(VI)可商购获得或使用已知技术容易地制备。其中X是SO或SO2的式(I)的化合物可以通过用例如mCPBA氧化(Fyfe,M.C.T.等,International Patent PublicationWO04/72031)从其中X是S的式(I)的化合物容易地获得。 

    路线3 

    其中W是C2-3亚烯基的式(I)的化合物可以通过适当的鏻盐(VII)与适当的醛(VIII)之间的维悌希反应来制备,如路线4所示,其中m是1或2,n是0或1,条件是m+n<3。或者,对于路线4中所述的方法,其中W是C2-3亚烯基的式(I)的化合物可以通过适当的醛(IX)与适当的鏻盐(X)之间的维悌希反应来制备,如路线5所示,其中q是0或1,r是1或2,条件是q+r<3。该反应在适当的碱例如NaOMe或LiHMDS存在下进行(March,J.Advanced Organic Chemistry,4thedn.;Wiley:New York,1992;pp956-963)。所述鏻盐(VII)和(X)以及醛(VIII)和(IX)可商购获得或使用已知技术容易地制备。其中W是C2-3亚烷基的式(I)的化合物可以通过使用例如碳钯作为催化剂的氢化反应从其中W是C2-3亚烯基的式(I)的化合物容易的制备。 

    路线4 

    路线5 

    其中W是键,X是S或O,且A是N或其中R1是CN的C-R1的式(I)的化合物可以通过适当的杂芳基卤(XI)与适当的醇或硫醇(III)的缩合反应来制备,如路线6所示,其中Hal代表卤素,而E是S或O。该反应在适当的碱系统例如氢氧化钾和碳酸钾存在下在三(3,6-二氧杂庚基)胺存在下进行(Ballesteros,P.;Claramunt,R.M.;Elguero,J.Tetrahedron 1987,43,2557-2564)。所述杂芳基卤(XI)和醇/硫醇(III)可商购获得或使用已知技术容易地制备。 

    路线6 

    其中G是NC(O)OR4、NC(O)NR4R5、NC(O)R4或N-C(O)C(O)OR4的式(I)的化合物可以经路线7所述的路线制备,其中式(XII)的胺与式 (XIII)的酰氯缩合,其中A是O、NR5、键或C(O)O。该反应在合适的碱如三乙胺存在下进行(Picard,F.等,J.Med.Chem.2002,45,3406-3417)。其中G是NCONR4R5,而R5是氢的式(I)的化合物还可以通过使胺(XII)与合适的异氰酸酯O=C=N-R4反应来制备(Boswell,R.F.,Jr.等,J.Med.Chem.1974,17,1000-1008)。其中G是N-C1-4亚烷基-C(O)OR4的式(I)的化合物可以通过用适当的α-卤代酯使胺(XII)烷基化来制备(Rooney,C.S等,J.Med.Chem.1983,26,700-714)。胺(XII)通常衍生于其N-叔丁氧羰基前体,该前体通过路线1-6中所述的路线之一通过用酸例如三氟乙酸脱保护来制备(Fyf,M.C.T.等,国际专利申请WO04/72031)。 

    路线7 

    其中G是N-杂芳基的式(I)的化合物可以通过胺(XII)与式(XIV)的杂芳基氯的缩合反应来制备,如路线8所例示(Barillari,C.等,Eur.J.Org.Chem.2001,4737-4741;Birch,A.M.等,J.Med.Chem.1999,42,3342-3355)。 

    路线8 

    其中R1是CN的式(I)的化合物可以通过赖塞尔特反应从相应的未取代吡啶来制备(Fife,W.K.J.Org.Chem.1983,48,1375-1377)。相似的反应可用于制备其中R1是卤素的化合物(Walters,M.A.;Shay,J.J.Tetrahedron Lett.1995,36,7575-7578)。其中R1是卤素的化合物可以通 过过渡金属催化的交叉偶联反应而转化为相应的其中R1是C1-4烷基的化合物(Furstner,A.等,J.Am.Chem.Soc.2002,124,13856-13863)。 

    其它的式(I)的化合物可以通过与上述方案相似的方案或本身已知的方法制备。 

    制备式(I)的化合物的更多细节见实施例。 

    式(I)的化合物可以单独制备或作为包含至少2个,例如5-1000个式(I)的化合物,更优选10-100个式(I)的化合物的化合物库来制备。化合物库可以通过使用本领域技术人员已知的操作,使用溶液或固相化学,通过组合性“分配混合(split and mix)”方法或者通过多平行合成法来制备。 

    在式(I)的化合物的合成中,中间化合物中的不稳定官能团例如羟基、羧基和氨基可以被保护。保护基可以在式(I)的化合物的合成中的任何阶段除去,或者可以存在于最终的式(I)的化合物上。各种不稳定官能团可以被保护的方法和所得的被保护的衍生物的裂解方法的综合讨论在例如Protective Groups in Organic Chemistry,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,(1991)Wiley-Interscience,New York,2nd edition中给出。 

    任何新的中间体,例如上述的中间体,可以用于式(I)的化合物的合成,因此也包括在本发明的范围内,例如式(XII)的化合物: 

    其中基团A、B、W、X、Y、d、e、R6和R8如以上对式(I)的化合物的定义。 

    本发明的另一实施方案涉及式(XII)的化合物,其中基团R6和R8代表氢,d和e各自代表2,而基团A、B、W、X和Y如以上对式(Ia)的化合物的定义。 

    如上所述,式(I)的化合物可用作GPR116激动剂,例如用于治疗和 /或预防肥胖症和糖尿病。对于该应用,式(I)的化合物通常以药物组合物的形式给药。 

    本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐,其用作药物。 

    本发明还提供含有式(I)的化合物和药学可接受载体的药物组合物。 

    优选地,所述组合物由药学可接受的载体和无毒的治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐组成。 

    此外,本发明还提供一种药物组合物,其通过调节GPR116用于治疗疾病,例如通过调节饱足使得预防或治疗肥胖症,或者用于治疗糖尿病,所述组合物包含药学可接受的载体和无毒的治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。 

    所述药物组合物可以任选包含其它治疗成分或辅剂。该组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物,但是在任何情况下最合适的途径取决于具体的个体、给予活性成分治疗的病症的性质和严重程度。所述药物组合物可以方便地以单位剂型存在,并可通过药学领域已知的任何方法制备。 

    实际中,可以根据常规的药物复合技术,将式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以作为活性成分与药学载体充分混合。所述载体可以为各种形式,这取决于期望给药例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药的制剂的形式。 

    因此,所述药物组合物可以作为适合于口服给药的个别单元例如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁胶囊剂或片剂提供。此外,该组合物还可以作为散剂、颗粒剂、溶液剂、水成液中的混悬剂、非水成液、水包油型乳剂或油包水型乳剂提供。除了上述的常见剂型之外,式(I)的化合物或其药学可接受的盐还可以通过控释方式和/或递送装置给药。所述组合物可以通过任何药学方法来制备。一般地,这些方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体混合的步骤。一般地,通过将活性成分与液体载体或微细的固体载体或两者均匀、充分地混合来制备该组合物。然后可将产物方便地成型为所期望的形式。

    式(I)的化合物或其药学可接受的盐还可以与一种或多种其它的治疗活性化合物一起包含于药物组合物中。 

    使用的药学载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。 

    在制备用于口服剂型的组合物中,可以使用任何方便的药物基质。例如,可以将水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等用于形成口服液体制剂,例如混悬剂、酏剂和溶液剂;而可以将载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等用于形成口服固体制剂,例如散剂、胶囊剂和片剂。由于方便给药,片剂和胶囊剂是优选的口服剂型单元,其中使用固体药学载体。任选地,通过标准的水或非水技术将片剂包衣。 

    包含本发明组合物的片剂可以通过任选与一种或多种附加成分或辅剂一起压制或模压来制备。压片可以通过将自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分在合适的机器中压制来制备,所述活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模压片可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物模压来制备。每一片剂优选含有约0.05mg至约5g的活性成分,每一扁囊剂或胶囊剂优选含有约0.05mg至约5g的活性成分。 

    例如,欲用于口服给予人的制剂可以含有约0.5mg至约5g的与合适和方便量的载体材料复合的活性剂,该载体材料的量可以为组合物总量的约5至约95%。单元剂量一般将含有约1mg至约2g的活性成分,典型地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg的活性成分。 

    适合于肠胃外给药的本发明的药物组合物可以制成于水中的活性化合物的溶液或悬浮液。可以包含合适的表面活性剂例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和在油中的它们的混合物中制备分散 体。此外,可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。 

    适合于注射用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外,所述组合物可以是用于临时制备这些无菌注射液或分散体的无菌粉末的形式。在所有的情况下,最终的注射形式必需是无菌的,且必须是容易用注射器注射的有效的流体。所述药物组合物在生产和储存条件下必须是稳定的,因此优选应该防腐的以抗微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和它们的适当混合物的溶剂或分散介质。 

    本发明的药物组合物可以是适合于局部应用的形式,例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。此外,所述组合物可以是适合用于经皮装置的形式。直接可以使用式(I)的化合物或其药学可接受的盐通过常规加工方法制备。可以用式(I)的化合物或其药学可接受的盐,通过常规的加工方法制备这些制剂。例如,乳膏或软膏可以通过将亲水材料和水与约5重量%至约10重量%的化合物混合在一起而产生具有期望稠度的乳膏或软膏来制备的。 

    本发明的药物组合物可以是适合于直肠给药的形式,其中载体是固体。优选该混合物形成单元剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以通过首先将该组合物与软化或熔化的载体混合,然后在模子中冷却并和成形而方便地制备。 

    除了上述载体成分之外,上述药物制剂还可以适当地包含一种或多种其它的载体成分,例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外,可以包含其它辅剂以使该制剂与欲接受者的血液等渗。含有式(I)的化合物或其药学可接受盐的组合物还可以制成粉末或液体浓缩物的形式。 

    一般地,0.01mg/kg体重/日至约150mg/kg体重/日或者约0.5mg/日/患者至约7g/日/患者的等级剂量水平用于治疗上述病症。例如,可以通过给予约0.01至50mg化合物/kg体重/日或约0.5mg至约3.5g化合物/日/患者有效地治疗肥胖症。

    但是,应该理解,对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素,包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合和进行治疗的特定的疾病的严重程度。 

    式(I)的化合物可用于治疗其中GPR116起作用的疾病或病症。 

    因此,本发明还提供一种用于治疗其中GPR116起作用的疾病或病症的方法,其包括给予有此需要的个体有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的步骤。其中GPR116起作用的疾病或病症包括肥胖症和糖尿病。在本申请中,治疗肥胖症意在包括对诸如肥胖症和其它与食物摄入过度相关的饮食紊乱以及糖尿病(包括I型和II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素耐受以及糖尿病并发症如神经病、肾病、视网膜病、白内障、心血管并发症和血脂紊乱)等的疾病或病症的治疗,所述肥胖症和其它与食物摄入过度相关的饮食紊乱等疾病和病症例如通过降低食欲和体重、维持体重下降和预防反弹来治疗。还意在包括对摄入的脂肪敏感性异常病导致功能性消化不良的患者的治疗。本发明的化合物还可用于治疗代谢性疾病如代谢综合征(综合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平和高血压。 

    本发明还提供一种用于调节饱足的方法,其包括给予有此需要的个体有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的步骤。 

    本发明还提供一种用于治疗肥胖症的方法,其包括给予有此需要的个体有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的步骤。 

    本发明还提供一种用于治疗糖尿病,包括1型和2型糖尿病,特别是2型糖尿病的方法,其包括给予有此需要的个体有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的步骤。 

    本发明还包括一种用于治疗代谢综合征(综合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压的方法,其包括给予有此需要的个体有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的步骤。 

    本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐,其用于治疗以上 定义的病症。 

    本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗以上定义的病症的药物中的用途。 

    在本发明的方法中,术语“治疗“包括治疗性和预防性治疗。 

    式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以单独给药或与一种或多种其它治疗活性化合物组合给药。所述其它治疗活性化合物可以用于治疗与式(I)的化合物相同的或不同的疾病或病症。所述治疗活性化合物可以同时、依次或单独给药。 

    式(I)的化合物可以与其它用于治疗肥胖症和/或糖尿病的活性化合物一起给予,所述活性化物例如胰岛素和胰岛素类似物、胃脂肪酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、磺酰脲及其类似物、双胍类、α2激动剂、格列酮类、PPAR-γ激动剂、混合PPAR-α/γ激动剂、RXR激动剂、脂肪酸氧化抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、降脂药、糖原磷酸化酶抑制剂、抗肥胖剂如胰脂肪酶抑制剂、MCH-I拮抗剂和CB-1拮抗剂(或反向激动剂)、胰淀粉样多肽(amylin)拮抗剂、脂氧合酶抑制剂、somostatin类似物、葡糖激酶激活剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素信号转导激动剂、PTP1B抑制剂、糖异生抑制剂、antilypolitic剂、GSK抑制剂、甘丙肽(galanin)受体激动剂、厌食剂、CCK受体激动剂、瘦素、5-羟色胺能/多巴胺能抗肥胖药、再摄取抑制剂如西布曲明、CRF拮抗剂、CRF结合蛋白、拟甲状腺素化合物、醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、NHE-1抑制剂或山梨糖醇脱氢酶抑制剂。 

    包括给予式(I)的化合物或其药学可接受盐以及至少一种其它抗肥胖药的组合治疗代表本发明的另一方面。 

    本发明还提供一种用于治疗哺乳动物如人的肥胖症的方法,其包括给予有此需要的哺乳动物有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及其它抗肥胖药。 

    本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及其它抗肥胖药用于治疗肥胖症的用途。

    本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于与其它抗肥胖药组合的药物中的用途。 

    式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及另外的一种或多种抗肥胖药可组合给药或者依次或单独给药。 

    组合给药包括给予包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及另外的抗肥胖药的制剂,或者同时或单独给予各活性剂的不同制剂。如果式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及其它抗肥胖药的药理学特征允许,则可优选两种活性剂组合给药。 

    本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及其它抗肥胖药在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。 

    本发明还提供一种药物组合物,其包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及其它抗肥胖药和药学可接受的载体。本发明还包括该组合物在上述方法中的用途。 

    特别地,GPR116激动剂与中枢作用的抗肥胖药组合使用。 

    用于本发明这一方面的组合治疗的其它抗肥胖药优选是CB-1调节剂,如CB-1拮抗剂或反向激动剂。CB-1调节剂的实例包括SR141716(重组)和SLV-319((4S)-(-)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺);以及EP576357、EP656354、WO03/018060、WO03/020217、WO03/020314、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027076、WO03/040105、WO03/051850、WO03/051851、WO03/053431、WO03/063781、WO03/075660、WO03/077847、WO03/078413、WO03/082190、WO03/082191、WO03/082833、WO03/084930、WO03/084943、WO03/086288、WO03/087037、WO03/088968、WO04/012671、WO04/013120、WO04/026301、WO04/029204、WO04/034968、WO04/035566、WO04/037823、WO04/052864、WO04/058145、WO04/058255、WO04/060870、WO04/060888、WO04/069837、WO04/069837、WO04/072076、WO04/072077、WO04/078261和WO04/108728中公开的 化合物以及其中公开的参考文献。 

    其中已表明GPR116起作用的其它疾病或病症包括WO00/50562和US6,468,756中公开的那些疾病或病症,例如心血管病症、高血压、呼吸病症、妊娠异常、胃肠道病症、免疫病症、肌肉骨骼病症、抑郁、恐怖症、焦虑症、情绪病症和阿尔茨海默氏病。 

    本说明书中引用的所有出版物包括但不限于专利和专利申请均引入本文作为参考,如同特别和单个地指出每个单个出版物以其全部所示引入本文作为参考一样。 

    现在将参考以下实施例描述本发明,这些实施例仅为例示的目的,而不应理解为限制本发明的范围。 

    实施例 

    材料和方法 

    若非另外说明,在SiO2(40-63目)上进行柱色谱。LCMS数据如下获得:Atlantis 3μ C18柱(3.0x20.0mm,流速=0.85mL/min),用含0.1%HCO2H的H2O-CH3CN溶液洗脱6分钟,在220nm处进行UV检测。梯度信息:0.0-0.3min100%H2O;0.3-4.25min:渐增至10%H2O-90%CH3CN;4.25-4.4min:渐增至100%CH3CN;4.4-4.9min:在100%CH3CN下保持;4.9-6.0min:回至100%H2O。使用正(ES+)或负(ES-)离子模式的电喷雾离子化源获得质谱。琼斯试剂根据Meinwald J.等,Org Synthesis,Coll.Vol.V,866所述方法制备。 

    缩写和首字母缩写词:Ac:乙酰基;Boc:叔丁氧羰基;t-Bu:叔丁基;18C6:18-冠-6;DIPEA:N,N-二异丙基乙胺;DMAP:4-(二甲氨基)吡啶;DMF:N,N-二甲基甲酰胺;EDCI:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;Et:乙基;HOBt:1-羟基苯并三唑;IH:异己烷;mCPBA:3-氯过氧苯甲酸;Me:甲基;Ph:苯基;RP-HPLC:反相高效液相色谱;RT:保留时间;TFA:三氟乙酸;THF:四氢呋喃。以下化合物的合成已在其它文献中描述:4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔 丁酯:Piotrowski,D.W.等,WO04/013137;4-(3-溴丙基)吡啶氢溴酸盐:Elpern R.等,J.Am.Chem.Soc.1957,79,1951-1954;3-(2-氰基吡啶-4-基)丙基乙酸酯:Ornstein,P.L等J.Med.Chem.1991,34,90-97;4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁酯:Bru-Magniez,N.等,美国专利5,317,025;4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯:Cain,G.A.等,美国专利5,252,586;4-甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯:Hiscock,S.D.等,WO03/049737;4-(2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯:Piotrowski,D.W.等,WO04/013137;4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯:Keenan,R.M.等,J.Med.Chem.1999,42,545-559;4-戊基环己烷羧酸酰胺:Obikawa,T.;Ikukawa,S.,JP03133963;吡啶-4-基甲基膦酸二乙酯:Hutchison A.J.等,J.Med.Chem.,1989,32,2171-2178;2-(4-吡啶基)乙硫醇:Hayashi,H.;Hayashi,K.,美国专利6,720,426;3-吡啶-4-基丙-1-硫醇:Burgess,D.M.;Bayer,H.O.,J.Org.Chem.1963,28,2283-2288;三苯基吡啶-4-基甲基溴化鏻:Carsky,P.等,Liebigs Ann.1980,291-304。所有其它化合物都可从商业来源获得。 

    制备1:4-巯基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将N-叔丁氧羰基-4-(4-甲苯磺酰氧基甲基)哌啶(240mg,0.65mmol)和硫脲(99mg,1.30mmol)在EtOH(1mL)中的搅拌溶液在温和回流下加热16小时。减压下蒸发溶剂,得到4-甲脒基硫烷基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的甲苯磺酸盐:m/z(ES+)=274.0[M+H]+。在搅拌下,将该盐(250mg,0.56mmol)在H2O(1mL)和浓NH3水溶液(2mL)中的溶液加热至100℃,保持20分钟。冷却后,将混合物在Et2O(30mL)和H2O(10mL)之间分配。用2M HCl和饱和NaHCO3水溶液将水相的pH值调至7。将有机相用1M NaOH(15mL)萃取,然后用2M HCl将含水萃取液中和至pH7。浑浊混合物用Et2O(50mL)萃取,然后将有机萃取液用盐水(10mL)洗涤,并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发溶剂得到标题化合物:δH (CDCl3)1.05-1.20(m,2H),1.35(t,1H),1.48(s,9H),1.50-1.60(m,1H),1.80-1.90(m,2H),2.40-2.50(m,2H),2.60-2.80(m,2H),4.05-4.25(m,2H)。 

    制备2:4-(2-甲基氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将MeNH2(1.41mL 2.0M THF溶液,2.82mmol)加入4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(639mg,2.81mmol)在无水PhMe(2mL)中的搅拌溶液中。30分钟后,将溶液真空浓缩,然后加入无水THF(2mL)和无水MeOH(2mL)。用NaBH4(128mg,3.38mmol)处理搅拌溶液。3小时后,减压除去溶剂,将残余物在EtOAc(25mL)和H2O(20mL)之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到标题化合物:δH(CDCl3)1.00-1.10(m,2H),1.35-1.45(m,10H),1.50-1.65(m,4H),2.39(s,3H),2.50-2.70(m,4H),3.90-4.10(m,2H)。 

    制备3:4-(3-羟基丙基)吡啶-2-腈 

    将K2CO3(1.67g,12.1mmol)在H2O(30mL)中的溶液加入3-(2-氰基吡啶-4-基)丙基乙酸酯(4.94g,24.2mmol)在MeOH(130mL)中的搅拌溶液中。25分钟后,减压除去甲醇,然后将水相用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到残余物,将残余物经柱色谱(IH-EtOAc,1:3)纯化,得到标题化合物:m/z(ES+)=163.1[M+H]+。 

    制备4:[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代丙基]三苯基溴化鏻

    将4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(320mg,1.0mmol)和PPh3(267mg,1.0mmol)在无水THF(10mL)中的溶液在搅拌下加热回流3小时。减压下除去溶剂,然后将残余物溶于MeCN-PhMe溶液中。真空蒸发溶剂得到固体,将固体用Et2O研磨。滤出固体,用更多Et2O洗涤得到标题化合物:δH(CD3CN)1.00-1.10(m,2H),1.20-1.30(m,1H),1.46(s,9H),1.50-1.57(m,2H),2.65-2.80(m,4H),3.95-4.05(m,2H),5.03(d,2H),7.70-7.80(m,12H),7.85-7.95(m,3H)。 

    制备5:4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶 

    在2分钟内将TFA(10mL)加入4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例53,1.13g,3.6mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中。在20℃下1小时后,将混合物减压浓缩,将残余物溶于EtOAc(180mL)中。溶液用1M NaOH(30mL)和盐水(30mL)洗涤,然后干燥(MgSO4),过滤并蒸发。用EtOAc(5mL)吸收残余物,并通过硅藻土过滤。蒸发溶剂得到标题化合物:m/z(ES+)=219.2[M+H]+。 

    制备6:叔丁基甲基氨基甲酰氯 

    将无水吡啶(162μL,2.0mmol)加入剧烈搅拌的三光气(208mg,0.7mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中。加入叔丁基甲胺(240μL,2.0mmol),然后将混合物在20℃下搅拌3天。在20℃/230mmHg下除去二氯甲烷,然后加入Et2O(20mL)。过滤除去沉淀固体,然后在20℃/250 mmHg下蒸发Et2O,得到标题化合物:δH(CDCl3)1.45(s,9H),3.15(s,3H)。 

    使用与实施例59相似的方法从相应的醇制备表1中列出的化合物。 

    表1 

    制备10:(2-甲基吡啶-4-基甲基)三苯基氯化鏻 

    在10分钟内将亚硫酰氯(13.64mL,187mmol)缓慢加入(2-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.314g,10.68mmol)在无水二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液中。暖至室温并再搅拌1.5小时后,加入甲苯(50mL),然后加入足量饱和Na2CO3水溶液,使水相pH为10。分离含水组分,进一步用甲苯(2x30mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4),加入碘化钠(200mg)和三 苯膦(8.40g,32.0mmol),并将溶剂的体积减少至10mL。将搅拌溶液在60℃下加热48小时,冷却,过滤收集固体。用乙醚(10mL)洗涤并空气干燥,得到标题鏻盐:δH(DMSO)2.26(s,3H),5.20(d,2H),6.70(s,1H),6.82(d,1H),7.70-7.79(m,12H),7.91-7.94(m,3H),8.30(d,1H)。 

    制备11:2-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯 

    将4-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,3.86mmol)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液在冰浴上冷却,加入Dess-Martin-Periodinane(1.8g,4.24mmol)。1小时后,用乙醚(120mL)稀释反应混合物,用2M NaOH水溶液(70mL)洗涤。水相用乙醚(60mL)萃取,将合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤,然后干燥(MgSO4)。除去溶剂,残余物经柱色谱(IH-EtOAc 3:2)纯化,得到标题化合物:δH(CDCl3)1.48(s,9H),1.48-1.62(m,2H),1.62-1.77(m,3H),1.91-2.08(m,3H),3.35(m,2H),3.56(m,2H),5.51(d,1H)。 

    实施例1:4-(3-吡啶-4-基丙基硫烷基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将在无水二氯甲烷(3mL)中的1-(叔丁氧羰基)六氢异烟酸(90mg,390μmol)和EDCI(94mg,490μmol)混合物搅拌30分钟,然后用在无水二氯甲烷(1mL)中的DMAP(8mg,65μmol)和3-吡啶-4-基丙-1-硫醇(50mg,326μmol)溶液处理。20小时后,将反应混合物浓缩至约1mL,然后加入Et2O(2mL)。将溶剂从所得胶浆中滗出,对胶浆进行色谱(Et2O),得到标题化合物:RT=3.49min;m/z(ES+)=365.0[M+H]+。 

    通过使用与实施例1中描述的方案相似的方案并使硫醇或醇与适当 的酸缩合来制备表2中所示的化合物。 

    表2 

    实施例20:(E)-4-[甲基(3-吡啶-4-基丙烯酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将(E)-3-吡啶-4-基丙烯酸(100mg,671μmol)、EDCI(133mg,671μmol)、HOBt(91mg,671μmol)、Net3(94μL,671μmol)和无水二氯甲烷(3mL)的混合物搅拌20分钟,然后用1-叔丁氧羰基-4-甲基氨基哌啶(131mg,610μmol)处理。3天后,将反应混合物用二氯甲烷(2mL)稀释,然后用水(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)水溶液和盐水(10mL)洗涤。将二 氯甲烷溶液干燥(MgSO4),过滤并浓缩。将残余物经RP-HPLC纯化,得到标题化合物:RT=2.81min;m/z(ES+)=346.2[M+H]+。 

    使用与实施例20中描述的方案相似的方案使适当的酸与胺缩合制备表3中所示的化合物。 

    表3 

    实施例26:4-(2-吡啶-4-基乙基硫烷基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    用t-BuOK(63mg,0.56mmol)处理在无水THF(2mL)中的2-(4-吡啶基)乙硫醇(213mg,1.53mmol)搅拌溶液。加入4-甲磺酰氧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.51mmol),然后将混合物在20℃下搅拌1小时,然后回流加热。18小时后,将反应物冷却至20℃,用Et2O(20mL)稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤,然后干燥(MgSO4)。过滤,蒸发溶剂,进行柱色谱(EtOAc),得到标题化合物:RT=2.92min;m/z(ES+)=337.1[M+H]+。

    如实施例26所例示,使用含吡啶的硫醇或醇与适当的含哌啶的甲磺酸酯进行的t-BuOK介导的烷基化来制备表4中所示的化合物。 

    表4 

    实施例40:4-(3-吡啶-4-丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将固体t-BuOK(153mg,1.36mmol)一次性加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(143mg,712μmol)在无水THF(6mL)中的溶液中,然后加入4-(3-溴丙基)吡啶氢溴酸盐(200mg,712μmol)和四正丁基碘化铵(26mg,71μmol)。搅拌24小时后,用EtOAc(50mL)稀释反应混合物,并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤,然后干燥(MgSO4)。除去溶剂,将残余物经柱色谱(IH-EtOAc,5:1至4:1)纯化,得到标题化合物:RT=1.89min;m/z(ES+)=321.3[M+H]+。 

    实施例41:4-[3-(吡啶-4-氧基)丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将4-氯吡啶盐酸盐(0.75g,5.0mmol)加入粉末KOH(1.12g,20.0mmol)和K2CO3(0.69g,5.0mmol)在无水PhMe(50mL)中的搅拌悬浮液中。10分钟后,加入4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.83g,7.5mmol)和三(3,6-二氧杂庚基)胺(160μL,0.5mmol),然后将反应物加热至120℃,保持20小时。冷却至室温后,用水(2x15mL)和盐水(20mL)洗涤反应混合物,然后干燥(MgSO4)。过滤,蒸发溶剂,进行柱色谱(IH-EtOAc, 7:3至1:4),得到标题化合物:RT=2.82min;m/z(ES+)=321.2[M+H]+。 

    实施例42:4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    使用与实施例41所述相似的条件使4-氯甲基吡啶与4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应,得到标题化合物:RT=1.99min;m/z(ES+)=321.3[M+H]+。 

    实施例43:4-(2-氧代-2-吡啶-4-基乙基硫烷基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将t-BuOK(44mg,400μmol)加入4-巯基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备1,50mg,216μmol)和2-溴-1-吡啶-4-基乙酮氢溴酸盐(121mg,432μmol)在无水二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中。16小时后,用EtOAc(70mL)稀释反应混合物,然后用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。干燥(MgSO4)后,过滤有机相,浓缩,并经柱色谱(IH-EtOAc,1:1)纯化,得到标题化合物:RT=3.72min;m/z(ES+)=351.2[M+H]+。 

    实施例44和45:4-(3-吡啶-4-基丙烷-1-磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(3-吡啶-4-基丙烷-1-亚磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将mCPBA(224mg,65%纯,842μmol)加入4-(3-吡啶-4-基丙基硫烷基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例30,189mg,562μmol)在二氯甲烷(15mL) 中的搅拌溶液中。2.5小时后,加入饱和碳酸钠水溶液(5mL)终止反应物反应。有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,然后将残余物经柱色谱纯化。先使用MeOH-EtOAc(1:19)洗脱标题砜:RT=2.37min;m/z(ES+)=369.1[M+H]+。用THF洗脱标题亚砜,并进一步经RP-HPLC纯化:RT=2.32min;m/z(ES+)=353.1[M+H]+。 

    使用与实施例44和45中示例的方案从适当的硫醚制备表5中所示的化合物。 

    表5 

    实施例51:(E)-4-(2-氧代-4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将在无水MeOH(3mL)中的NaOMe溶液(85μL,25重量%的MeOH溶液,372μmol)在25分钟内逐滴加入4-吡啶甲醛(43mg,401μmol)和[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代丙基]三苯基溴化鏻(制备4,200mg, 343μmol)在无水DMF(7mL)中的混合物中。将混合物搅拌23.5小时,减压蒸发溶剂,并将残余物在EtOAc(50mL)和H2O(25mL)之间分配。水相用EtOAc(25mL)萃取,然后将合并的有机层用水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤,蒸发溶剂,并经RP-HPLC纯化,得到标题化合物:RT=3.01min;m/z(ES+)=331.2[M+H]+。 

    实施例52和53:(E)-4-(4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(Z)-4-(4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将K2CO3(1mg,1.05mmol)和18C6(6mg,23μmool)加入4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg,1.04mmol)和三苯基吡啶-4-基甲基溴化鏻(452mg,1.04mmol)在无水二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液中。20小时后,加入另外的K2CO3(23mg,0.17mmol),继续搅拌3小时。将混合物在二氯甲烷(25mL)和H2O(10mL)之间分配。有机相用水(10mL)洗涤,然后干燥(MgSO4)。过滤,蒸发溶剂,经RP-HPLC纯化,得到标题(E)-化合物:δH(CDCl3)1.10-1.20(m,2H),1.40-1.50(m,12H),1.70-1.80(m,2H),2.30-2.35(m,2H),2.65-2.80(m,2H),4.05-4.20(br,2H),6.37(d,1H),6.45-6.55(m,1H),7.21(d,2H),8.55(d,2H);RT=3.04min;以及(Z)-化合物:δH(CDCl3)1.05-1.15(m,2H),1.35-1.45(m,HH),1.60-1.80(m,3H),2.30-2.40(m,2H),2.60-2.70(m,2H),4.00-4.20(br,2H),5.80-5.90(m,1H),6.39(d,1H),7.20(d,2H),8.60(d,2H);RT=3.11min。 

    使用与实施例52和53中示例的方案通过维悌希反应制备表6中所示的化合物。 

    表6 

    实施例56:4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    用Pd(30mg,10%碳载钯,28μmol)在EtOAc(1mL)中的浆状物处理(Z)-4-(4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例53,78mg,246μmol)在EtOAc(4mL)中的搅拌溶液,然后置于氢气氛中。4小时后,将反应混合物滤过硅藻土滤垫(celite pad),用EtOAc(3x10mL)洗涤。将合并的EtOAc溶液浓缩,得到标题化合物:RT=3.02min;m/z(ES+)=319.3[M+H]+。 

    实施例57:4-(3-吡啶-4-基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    使用以上实施例56中所述的方案,将(Z)-4-(3-吡啶-4-基烯丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例55)还原,得到标题化合物:RT=2.86min;m/z(ES+)=305.2[M+H]+。 

    实施例58:4-(2-甲基-3-吡啶-4-基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    用氢化钠(40mg,在油中的60%分散体,1mmol)处理吡啶-4-基甲基膦酸二乙酯(229mg,1mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。10分钟后, 加入4-(2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(241mg,1mmol)在无水THF(2mL)中的溶液,将反应混合物在室温下搅拌1小时,然后在70℃下搅拌3小时。冷却后,将反应物倾入水(10mL)中,并用EtOAc(2x40mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经柱色谱(IH-EtOAc,2:1)纯化,得到(E)-和(Z)-(4-(2-甲基-3-吡啶-4-基烯丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物:RT=2.07min;m/z(ES+)=317.4[M+H]+。使用实施例56中所述的方法,将该烯烃混合物的溶液还原,得到标题化合物:RT=2.26min;m/z(ES+)=319.4[M+H]+。 

    实施例59:(E)-4-[4-(2-氰基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将(E)-4-(4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例52,101mg,318μmol)和mCPBA(78mg,70%纯,318μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液在20℃下搅拌3小时。加入另外的mCPBA(12mg,70%纯,49μmol),然后将混合物再搅拌45分钟,然后经柱色谱(EtOAc,然后THF)纯化,得到(E)-4-[4-(1-氧基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯:m/z(ES+)=333.2[M+H]+。将该N-氧化物(106mg,318μmol)、Me3SiCN(170μL,1275μmol)和NEt3(90μL,644μmol)的混合物在100℃下加热1小时。冷却至室温后,将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤、浓缩并经柱色谱(IH-EtOAc,9:1至4:1)纯化,得到标题化合物:RT=4.26min;m/z(ES+)=683.5[2M+H]+。 

    使用实施例59中所述的方案制备表7中列出的化合物。 

    表7 

    实施例63:4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酰胺 

    将叔丁基异氰酸酯(9μL,75μmol)加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制备5,15mg,68μmol)在无水DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中。18小时后,减压除去溶剂,将残余物溶于EtOAc(2mL)中。将EtOAc溶液滤过硅胶短柱,并蒸发,得到标题化合物:RT=2.64min;m/z(ES+)=318.3[M+H]+。 

    实施例64:4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁基甲酰胺 

    将4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制备5,40mg,183μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入叔丁基甲基氨基甲酰氯(制备6,55mg,368μmol)中。加入DIPEA(70μL,400μmol),然后将混合物在20℃下搅拌16小时。减压除去溶剂,将残余物经柱色谱(IH-EtOAc,1:1)纯化两次,得到标题化合物:RT=2.90min;m/z(ES+)=332.3[M+H]+。 

    实施例65:4-(4-吡啶-4-基-丁基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氯乙酯

    将2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(13μL,95μmol)在无水二氯甲烷(0.2ml)中的溶液加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制备5,22mg,100μmol)和吡啶(8.5μL,105μmol)在无水二氯甲烷(1ml)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌18小时后,用Et2O(7mL)稀释反应混合物并用2M NaOH(2mL)水溶液和水(2mL)洗涤。然后用1M HCl(5mL)水溶液萃取乙醚溶液,并用饱和碳酸钠水溶液将水相碱化至pH9。所得混合物用Et2O(15mL)萃取,然后将其干燥(MgSO4)并蒸发,得到标题化合物:RT=2.38min;m/z(ES+)=393.2[M+H]+。 

    使用与实施例65中描述的方案相似的方案从适当的氯甲酸酯制备表8中所示的化合物。 

    表8 

    实施例88:4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸间甲苯酯 

    在氩气下,将三光气溶液(1.5mL,0.0407M溶液,在THF中,61μmol)加入2-甲基苯酚(19.8mg,183μmol)中,然后加入于无水THF(0.5mL)中的NEt3(51μL,366μmol)。搅拌0.5小时后,精确地将1.0mL所得混合物加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制备5,20mg,91.5μmol)在无水THF(1.0mL)中的搅拌溶液中。0.5小时后,用EtOAc(12mL)稀释反应物,用水(4mL)和盐水(4mL)洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂,将残余物经柱色谱(EtOAc)纯化,得到标题化合物:RT=3.14min;m/z(ES+)=353.2[M+H]+。

    根据实施例88中描述的方法合成表9中所示的化合物。 

    表9 

    实施例95:2-[4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-基]丙酸乙酯 

    将2-溴丙酸乙酯在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制备5,20mg,91.5μmol)和NEt3(19μL,140μmol)在无水二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌溶液中。18小时后,蒸发溶剂,残余物经柱色谱(EtOAc)纯化,得到标题化合物:RT=1.77min;m/z(ES+)=319.2[M+H]+。 

    使用与实施例95中描述的方案相似的方案制备表10中所列的化合物。

    表10 

    实施例98:氧代-[4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-基]乙酸甲酯 

    用纯物质氯氧代乙酸甲酯(31μL,335μmol)处理4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制备5,70mg,320μmol)和NEt3(89μL,640μmol)在无水二氯甲烷(3.0mL)中的搅拌溶液。5分钟后,蒸发溶剂,残余物经柱色谱(EtOAc)纯化,得到标题化合物:RT=2.24min;m/z(ES+)=305.1[M+H]+。 

    实施例99:2-[4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-基]嘧啶 

    将4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制备5,20mg,91.5μmol)、2-溴嘧啶(17.5mg,110μmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(30μL,200μmol)在1,4-二噁烷(0.4mL)中的溶液在室温下搅拌52小时。除去溶剂,残余物经柱色谱(EtOAc)纯化,得到标题化合物:RT=2.31min;m/z(ES+)=297.1[M+H]+。 

    实施例100:4-(4-吡啶-4-基丁基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]二吡啶基

    将纯物质1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(21.5μL,140μmol)加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制备5,21mg,96μmol)在2-氟吡啶(0.4mL)中的溶液中,将搅拌的混合物在80℃下加热。6小时后,除去溶剂,残余物经柱色谱(EtOAc)纯化,得到标题化合物:RT=1.99min;m/z(ES+)=296.1[M+H]+。 

    实施例101:4-(2,4-二氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将二异丙基氨基锂(2.16mL,2M溶液,在THF中,4.32mmol)加入装有无水THF(15.3mL)的烧瓶中。冷却至-78℃后,逐滴加入纯物质4-乙酰基吡啶(0.48mL,4.32mmol),将所得溶液在-78℃下搅拌45分钟。然后经插管向该混合物中缓慢加入一种溶液,该溶液通过将1,1-羰基二咪唑(0.666g,4.11mmol)一次性加入4-羧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,4.11mmol)在无水THF(7.6mL)中的溶液中并在室温下搅拌45分钟制备。将所得反应混合物缓慢暖至室温,并再搅拌2小时。然后用EtOAc(150mL)稀释。有机相用10%柠檬酸水溶液(2x15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤,然后干燥(MgSO4)。除去溶剂,将残余物经RP-HPLC纯化,得到标题化合物:RT=3.72min;m/z(ES+)=347.2[M+H]+。 

    实施例102:4-(3,5-二氧代-5-吡啶-4-基-戊基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

    4-乙酰基吡啶与4-(2-羧基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以与实施例101中所述方式相似的方式得到标题化合物:RT=3.87min;m/z(ES+)=361.3[M+H]+。 

    实施例103:4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)乙烯氧基羰基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将二异丙胺(140μL,1.03mmol)在无水THF(2.5mL)中的搅拌溶液冷却至-10℃,加入正丁基锂(410μL,2.5M溶液,在己烷中,1.03mmol)。20分钟后,将溶液冷却至-78℃,加入在无水THF(2.5mL)中的4-乙酰基吡啶-2-腈(150mg,1.03mmol),继续搅拌45分钟。然后向其中加入一种混合物,该混合物通过用氯甲酸异丁酯(147μL,1.13mmol)处理4-羧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(275mg,1.13mmol)和NEt3(160μL,1.13mmol)在0℃的无水THF(5mL)中的溶液,然后在室温下搅拌1小时来制备。将所得反应物暖至室温,18小时后,蒸发溶剂,将残余物溶于EtOAc(20mL)中。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤,然后干燥(MgSO4)并蒸发。进行柱色谱(IH-EtOAc,7:3)纯化,得到所需化合物:RT=3.84min;m/z(ES+)=372.07[M+H]+。 

    实施例104:4-(2-羟基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将在无水THF(30mL)中的二异丙胺(4.1mL,29.26mmol)冷却至-10℃,逐滴加入正丁基锂(11.25mL,2.5M溶液,在己烷中,28.13mmol)。搅拌15分钟后,将溶液冷却至-78℃,在45分钟内缓慢加入在无水THF(25mL)中的4-甲基吡啶(2.74mL,28.13mmol),在加入期间保证温度不超过-60℃。再次冷却至-78℃后,在25分钟内缓慢加入在无水THF(25mL)中的4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.55g,18.85mmol),然后再搅拌2小时,然后暖至室温。用NH4Cl饱和水溶液(20mL)终止反应物反应,并用EtOAc(300mL)稀释。分离有机相,用盐水(30mL)洗涤,干燥(MgSO4),然后蒸发至干。除去溶剂,并将残余物经柱色谱(IH-EtOAc,1:4)纯化,得到标题化合物:RT=1.85min;m/z(ES+)=335.4[M+H]+。 

    实施例105:4-(2-羟基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    用二异丙基氨基锂处理4-甲基吡啶,然后使用与实施例104中所述方案相似的方法与4-环氧乙烷基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯反应,得到标题化合物:RT=2.57min;m/z(ES+)=335.3[M+H]+。 

    实施例106:4-(2-羟基-4-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将在无水THF(2mL)中的二异丙胺(150μL,1.46mmol)冷却至-10℃,加入正丁基锂(560μL 2.5M溶液,在己烷中,1.40mmol)。搅拌15分钟后,将溶液冷却至-78℃,加入1-吡啶-4-基乙酮(154μL,1.40mmol)。30分钟后,加入在无水THF(1.5mL)中的4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(254mg,1.12mmol),将反应物进一步搅拌2小时,然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)终止反应物反应。用EtOAc(50mL)稀释后,分离 有机相并干燥(MgSO4),然后蒸发。将残余物经柱色谱(EtOAc)纯化,得到标题化合物:RT=3.15min;m/z(ES+)=349.2[M+H]+。 

    实施例107:4-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-2-羟基-4-氧代丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    使用实施例106所述方法,使4-乙酰基吡啶-2-腈与4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应,得到标题化合物:RT=3.45min;m/z(ES+)=374.1[M+H]+。 

    实施例108:4-(1-羟基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    用饱和碳酸钠水溶液(5mL)洗涤4-(3-溴丙基)吡啶氢溴酸盐(297mg,1.057mmol)在Et2O 20mL)中的混悬液,将该乙醚溶液干燥(MgSO4)然后浓缩至体积约为2mL。用己烷(8mL)稀释后,将搅拌溶液冷却至-78℃,用叔丁基锂(1.33mL 1.5M戊烷溶液,2.0mmol)处理。30分钟后,加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯在无水Et2O(2.0mL)中的溶液,继续搅拌1小时。然后用NH4Cl(2mL)饱和水溶液终止反应物反应,用EtOAc(40mL)稀释。用盐水(5mL)洗涤有机相后干燥(MgSO4),除去溶剂,残余物经柱色谱(EtOAc-MeOH,25:1)纯化,得到标题化合物:RT=1.83min;m/z(ES+)=335.3[M+H]+。 

    实施例109:(Z)-4-(4-氧代-4-吡啶-4-基丁-2-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

    将4-(2-羟基-4-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例106,124mg,356μmol)和NEt3(150μL,1.07mmol)的溶液冷却至0℃,加入甲磺酰氯(30.5μL,400μmol)。在室温下搅拌4小时后,将反应物用二氯甲烷(20mL)稀释,用盐水(4mL)洗涤,并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂,残余物经柱色谱(IH-EtOAc,1:4)纯化,得到标题化合物:RT=3.56min;m/z(ES+)=331.3[M+H]+。 

    实施例110和111:4-(4-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4-羟基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将Pd(80mg,10%碳载钯,75μmol)在EtOAc(1mL)中的浆状物加入(Z)-4-(4-氧代-4-吡啶-4-基丁-2-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例109,457mg,1.385mmol)在EtOAc(15mL)中的搅拌溶液中,并引入氢气氛。2.5小时后,将混合物滤过硅藻土滤垫,用一点EtOAc洗涤,并蒸发溶剂。经柱色谱(IH-EtOAc,3:7)纯化,首先得到标题酮:RT=3.74min;m/z(ES+)=333.3[M+H]+,然后得到标题醇:RT=2.67min;m/z(ES+)=335.3[M+H]+。 

    实施例112:4-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-2-羟基丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将四正丁基氟化铵(8.2ml,1M溶液,在THF中,8.2mmol)加入 4-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-2-三甲基硅烷氧基丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备8,3.212g,7.452mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中。1小时后,将反应物倾入Et2O(250mL)中,并用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,然后干燥(MgSO4)。除去溶剂,并将残余物经柱色谱(IH-EtOAc,3:7)纯化,得到标题化合物:RT=3.47min;m/z(ES+)=360.2[M+H]+。 

    使用与实施例112中描述的方式相似的方式从相应的硅醚制备表11中列出的醇。 

    表11 

    实施例115:4-(2-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    在0℃下,将琼斯试剂(1.7mL)加入4-(2-羟基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例105,167mg,499μmol)在丙酮(4mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌4.5小时,然后小心加入饱和碳酸钠水溶液使之碱化至pH9。用水(2mL)和EtOAc(20mL)稀释后,并通过滤过硅藻土滤垫除去沉淀固体。然后分离有机相,用盐水(5mL)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到标题化合物:RT=2.56min;m/z(ES+)=333.3[M+H]+。 

    使用与实施例115中描述的方法相似的方法从相应的醇合成表12中列出的化合物。

    表12 

    实施例120:4-[4-(2-氰基吡啶-4-基)丁酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    使用与实施例59中描述的方法相似的方法将4-(4-吡啶-4-基-丁酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯转化为标题化合物:RT:3.74min;m/z(ES+)=358.2[M+H]+。 

    实施例121:4-(3-甲基氨基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    将Ti(OiPr)4(107μL,362μmol)加入NEt3(51μL,362μmol)、4-(3-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例116,60mg,181μmol)和甲胺盐酸盐(24.4mg,362μmol)在EtOH(1mL)中的搅拌溶液中。3小 时后,加入NaBH4(11mg,290μmol)并继续搅拌另外3小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用水(4mL)和盐水(4mL)洗涤,然后干燥(MgSO4)。除去溶剂后,将粗产物经柱色谱(MeOH-EtOAc,1:9,然后MeOH-EtOAc-NEt3,1:0.5:8.5)纯化,得到标题化合物:RT=2.31min;m/z(ES+)=348.3[M+H]+。 

    使用与实施例121中描述的方法相似的方法从相应的酮合成表13中列出的化合物。 

    表13 

    实施例125:4-(1-二甲氨基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    用三乙酰氧基硼氢化钠(20mg,900μmol)处理4-(1-甲氨基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例122,22mg,60μmol)、甲醛(8mL37%水溶液,900μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液。18小时后,用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)洗涤反应混合物并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到标题化合物:RT=2.52min;m/z(ES+)=362.14[M+H]+。 

    使用与实施例125中描述的方法相似的方法从相应的胺制备表14中列出的化合物。

    表14 

    实施例128:4-[2-(2-氨甲酰基吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    用甲基氯化镁(0.1mL,3M溶液,在THF中,300μmol)处理4-[2-(2-氰基吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例62,50mg,145μmol)在无水THF(3mL)中的搅拌溶液。18小时后,将反应混合物倾入EtOAc(20mL)中,并用饱和NH4Cl(3mL)水溶液和盐水(5mL)洗涤。除去溶剂,将残余物经柱色谱纯化,得到标题化合物:RT=3.29min;m/z(ES+)=364.1[M+H]+。 

    实施例129:4-[2-(2-乙炔基吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    依次用NEt3(30μL,215μmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(50μmL,355μmol)、碘化亚铜(I)(2mg,10μmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)处理用氩气净化的4-[2-(2-溴吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例39,75 mg,190μmol)在无水DMF(3mL)中的溶液。搅拌17小时后,再次加入同量的NEt3、三甲基甲硅烷基乙炔、碘化亚铜(I)和二氯双(三苯膦)钯(II)。44小时后,除去溶剂,并将残余物经柱色谱(IH-EtOAc,1:1)纯化,得到4-[2-(2-三甲基硅烷基乙炔基吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯:RT=4.55min;m/z(ES+)=417.1[M+H]+。将在甲醇(10mL)中的该乙炔和K2CO3(45mg,325μmol)混合物搅拌16小时,蒸发溶剂,并将残余物经柱色谱(IH-EtOAc,1:1)纯化,得到标题化合物:RT=3.74min;m/z(ES+)=345.1[M+H]+。 

    实施例133和134:4-[(E)-4-(2-甲基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-[(Z)-4-(2-甲基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    使用与实施例52和53中所述相似的方法使(2-甲基吡啶-4-基甲基)三苯基氯化鏻(制备10)与4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应,得到标题(E)-烯烃:δH(CDCl3)1.12(dq,2H),1.44(t,2H),1.47(s,9H),1.61(s,1H),1.69(d,2H),2.27(q,2H),2.54(s,3H),2.69(t,2H),4.09(m,2H),6.30(d,1H),6.43(dt,1H),7.02(d,1H),7.07(s,1H),8.39(d,1H);以及标题(Z)-烯烃:δH(CDCl3)1.09(m,2H),1.41(t,2H),1.46(s,9H),1.58(s,1H),1.62(d,2H),2.34(q,2H),2.56(s,3H),2.66(t,2H),4.06(m,2H),5.80(dt,1H),6.32(d,1H),6.96(d,1H),7.00(s,1H),8.45(d,1H)。 

    实施例135:4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    使用与实施例56中所述相似的方法将(E)-和(Z)-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例133和134)的混合物经Pd催 化剂氢化,得到标题化合物:RT=2.70min;m/z(ES+)=333.2[M+H]+

    实施例136:4-羟基-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 

    使用与实施例52和53中所述相似的方法使(2-甲基吡啶-4-基甲基)三苯基氯化鏻与2-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯(制备11)反应,得到(E)-和(Z)-4-羟基-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物:RT=2.37min;m/z(ES+)=347.3[M+H]+。将该烯烃混合物的样品溶于EtOH中,使用与实施例56中所述相似的方法经Pd催化剂氢化,得到标题化合物:RT=2.32min;m/z(ES+)=349.3[M+H]+。 

    本发明的代表性化合物的生物活性在以下测定系统中测试: 

    酵母报告基因测定 

    基于酵母细胞的报告基因测定以前在文献(例如参见Miret J.J.等,2002,J.Biol.Chem.,277:6881-6887;Campbell R.M.等,1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.,9:2413-2418;King K.等,1990,Science,250:121-123);WO99/14344;WO00/12704;和US6,100,042)中已有描述。简言之,对酵母细胞进行工程化,使得去除内源性酵母G-α(GPA1)并用使用多种技术构建的G-蛋白嵌合体替代。此外,内源性酵母α-细胞GPCR Ste3已被去除以同源表达选择的哺乳动物GPCR。在酵母中,真核细胞中保守的信息素信号转导途径(例如促分裂原活化的蛋白激酶途径)的元件驱动Fus1的表达。通过将β-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fus1启动子(Fuslp)的控制之下,开发出其中受体激活导致酶促读出的系统。 

    酵母细胞通过修改的Agatep等描述的乙酸锂方法(Agatep,R等,1998,Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithiumacetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.Technical Tips Online,Trends Journals, Elsevier)进行转化。简言之,酵母细胞在酵母胰蛋白胨板(YT)上培养过夜。将载体单链DNA(10μg)、两种Fuslp-LacZ报告质粒的各2μg(一个具有URA选择标志物,一个具有TRP)、2μg在酵母表达载体中的GPR116(人或小鼠受体)(2μg复制起点)和乙酸锂/聚乙二醇/TE缓冲剂用移液管吸至Eppendorf管中。含有受体的酵母表达质粒/不含受体对照均具有LEU标志物。将酵母细胞接种至该混合物中,反应在30℃下进行60分钟。然后将酵母细胞在42℃下热休克15分钟。然后洗涤细胞,铺于选择板上。选择板是合成的确定成分的不含LEU、URA和TRP的酵母培养基(SD-LUT)。在30℃下培养2-3天后,在LacZ测定中测试选择板上生长的集落。 

    为进行β-半乳糖苷酶荧光酶测定,将带人或小鼠GPR116受体的酵母细胞在液体SD-LUT培养基中培养过夜至不饱和浓度(即细胞仍在分裂,但未到达稳定期)。将它们在新鲜培养基中稀释至最佳测定浓度,将90μl酵母细胞加入96孔黑色聚苯乙烯板(Costar)中。将溶于DMSO中并用10%DMSO溶液稀释至10X浓度的化合物加至板上,将板置于30℃下4小时。4小时后,将β-半乳糖苷酶底物加入各孔中。在这些实验中使用荧光素二(β-D-吡喃半乳糖苷)(FDG),其是一种释放荧光素的酶的底物,使得可以得到荧光读数。每孔加入20μl的500μM FDG/2.5%Triton X100(为使得细胞通透该表面活性剂是必要的)。将细胞与底物温育60分钟后,每孔加入20μl的1M碳酸钠以终止反应物反应并增强荧光信号。然后在荧光计485/535nm处对板进行读数。 

    本发明的化合物给出的荧光信号比背景信号(即在不含化合物的1%DMSO存在下得到的信号)高至少~1.5倍。给出信号高至少5倍的本发明的化合物可能优选。 

    cAMP测定 

    建立表达重组人GPR116的稳定细胞系,用该细胞系研究本发明的化合物对细胞内环AMP(cAMP)水平的影响。用磷酸盐缓冲盐水洗涤细 胞单层,在37℃下用在刺激缓冲液加1%DMSO中的不同浓度的化合物刺激细胞30分钟。然后将细胞裂解,使用Perkin Elmer AlphaScreenTM(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)cAMP试剂盒测定cAMP含量。缓冲剂和测定ALPHA条件如制造商实验方案中所描述。表明本发明的化合物使细胞内cAMP水平浓度依赖性增加。 

    表明本发明的化合物使细胞内cAMP水平浓度依赖性增加,通常EC50<10μM。在cAMP测定中显示EC50低于1μm的化合物可能优选。 

    体内饲喂实验 

    本发明的化合物对体重和摄取食物和水的影响可以在自由摄食的雄性Sprague-Dawley大鼠中进行,将大鼠在反相光照条件下饲养。以适当的给药途径(例如腹膜内或口服)给予测试化合物和参照化合物,在以后的24小时内进行测量。大鼠单独饲养于具有金属网格底面的聚丙烯鼠笼中,温度为21±4℃,湿度为55±20%。将带有鼠笼垫的聚丙烯托盘置于每只鼠笼下面以检测任何漏出的食物。动物保持于反相光照黑暗循环(09.30-17.30之间关灯8小时)中,在此期间房间以红色灯光照明。在两个星期的适应期间,动物自由获得标准大鼠粮粉末和自来水。鼠粮置于带有铝盖的玻璃饲喂罐中。每个盖有3-4cm的洞,允许大鼠获得食物。在黑暗周期开始时对动物、饲喂罐和水瓶称重(精确至0.1g)。向动物给予本发明的化合物后,1、2、4、6和24小时称重饲喂罐和水瓶,测量各处理组在基线水平与载体处理组之间的任何显著差异。 

    表明所选的本发明的化合物在剂量≤100mg/kg时在一个或多个时间点具有统计学显著性的减少摄食的作用。 

    本发明的化合物在体外胰腺β细胞(HIT-T15)模型中的抗糖尿病作用 

    细胞培养

    HIT-T15细胞(第60代)从ATCC获得,在补充有10%胎牛血清和30nM亚硒酸钠的RPMI1640培养基中培养。全部实验根据文献描述用 小于70代的细胞完成,该文献描述该细胞系在传代数在81以上则性质改变(Zhang HJ,Walseth TF,Robertson RP.Insulin secretion and cAMPmetabolism in HIT cells.Reciprocal and serial passage-dependentrelationships.Diabetes.1989Jan;38(1):44-8)。 

    cAMP测定

    将HIT-T15细胞铺板于96孔板的标准培养基中,以100000细胞/0.1ml/孔铺板,培养24小时,然后弃去培养基。将细胞在室温下与100μl刺激缓冲液(Hanks缓冲盐溶液,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1%BSA,pH7.4)培养15分钟。将其弃去,用化合物稀释物替代,化合物稀释物的浓度范围为在0.5%DMSO存在于刺激缓冲液中的0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μM。细胞在室温下培养30分钟。然后每孔加入75μl裂解缓冲液(5mM HEPES,0.3%吐温-20,0.1%BSA,pH7.4),将板以900rpm震摇20分钟。以3000rpm离心5分钟以除去颗粒物质,然后将样品一式两份转移至384孔板中,并根据Perkin ElmerAlphaScreen cAMP测定试剂盒说明书进行操作。简言之,25μl反应物含有8μl样品、5μl受体珠混合物(acceptor bead mix)和12μl检测混合物,这样反应组分终浓度与试剂盒说明书中所述相同。反应物在室温下培养150分钟,并使用Packard Fusion仪器对板进行读数。将cAMP测量值与已知cAMP量的标准曲线(0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)进行比较,将读数转化为绝对cAMP量。使用XLfit3软件分析数据。 

    发现本发明的代表性化合物增加cAMP的EC50低于10μM。在cAMP测定中EC50低于1μM的化合物可能优选。 

    胰岛素分泌测定

    将HIT-T15细胞铺板于12孔板的标准培养基中,以106个细胞/1ml/孔铺板,培养3天,然后弃去培养基。用含有119mM NaCl、4.74mM KCl、2.54mM CaCl2、1.19mM MgSO4、1.19mM KH2PO4、25mM NaHCO3、pH7.4为10mM HEPES以及0.1%牛血清白蛋白的Krebs-Ringer buffer (KRB)将细胞洗涤两次。将细胞在37℃下与1ml KRB一起培养30分钟,然后弃去KRB。然后与KRB进行第二次一起培养30分钟,收集KRB用于测量每孔的基线胰岛素分泌水平。然后一式两份将化合物稀释物(0、0.1、0.3、1、3、10μM)加入于补充有5.6mM葡萄糖的1ml KRB中的孔中。在37℃下培养30分钟后,移出样品用于胰岛素水平测量。使用Mercodia Rat insulin ELISA试剂盒,根据制造商说明书,使用已知胰岛素浓度的标准曲线测量胰岛素水平。对于每孔,胰岛素水平都减去葡萄糖不存在下预培养的基线分泌水平。数据用XLfit3软件分析。 

    发现本发明的代表性化合物增加胰岛素分泌的EC50低于10μM。在胰岛素分泌测定中EC50低于1μM的化合物可能优选。

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    蛋白 受体 GPR116 激动剂 以及 包含 药物 组合
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    1、(10)授权公告号 CN 101123964 B (45)授权公告日 2012.11.28 CN 101123964 B *CN101123964B* (21)申请号 200580048550.X (22)申请日 2005.12.23 0428212.5 2004.12.24 GB 0513255.0 2005.06.30 GB A61K 31/44(2006.01) C07D 401/12(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (73)专利权人 普罗西迪恩有限公司 地址 英国牛津 (72)发明人 MCT法伊夫 LS伯特拉姆 GH托马斯 。

    2、GM威廉姆斯 (74)专利代理机构 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人 张晓威 WO 2005061489 A1,2005.07.07,参见权利要 求 1-22, 说明书摘要, 说明书实施例 1-149. WO 2004065380 A1,2004.08.05, 参见全文 . (54) 发明名称 G 蛋白偶联受体 (GPR116) 激动剂以及包含它 的药物组合物 (57) 摘要 式(I)的 化合物或其药学可接受的盐是 GPR116 激动剂, 并 可用于治疗肥胖症和用于治疗糖尿病。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2007.08.22 (86)PCT申请的申请数据。

    3、 PCT/GB2005/050264 2005.12.23 (87)PCT申请的公布数据 WO2006/067531 EN 2006.06.29 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 韩征 权利要求书 8 页 说明书 41 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 8 页 说明书 41 页 1/8 页 2 1. 式 (Ia) 的化合物或其药学可接受的盐 : 其中 A 和 B 之一是氮, 而另一个是 CR1; W 和 Y 独立地是键、 C1-3亚烷基或 C2-3亚烯基 ; X 选自 CH2、 O、 S、 CO、 CO2、 COS、 SCO、 COCH2S。

    4、、 OCO、 CONR2、 SO 和 SO2; G 是 CHR3、 NCOOR4或 NCONR4R5; R1是氢、 卤素、 氰基或 C1-4烷基 ; R2是 C1-4烷基 ; R3是 C3-6烷基 ; R4是任选被一个或多个氟原子或氰基取代的 C1-6烷基、 C2-6烯基或 C2-6炔基, 任选被 C1-4 烷基、 C1-4烷氧基、 卤素、 CF3、 硝基、 氰基或 CO2C1-4烷基取代的 C3-7环烷基、 苯基或萘基 ; 且 R5是氢或 C1-4烷基。 2. 根据权利要求 1 的化合物或其药学可接受的盐, 其中 A 是氮。 3. 根据权利要求 1 或 2 的化合物或其药学可接受的盐, 其中。

    5、 R1是 C1-4烷基、 氢或氰基。 4. 根据权利要求 1 或 2 的化合物或其药学可接受的盐, 其中 G 是 NCOOR4、 NCONR4R5。 5. 根据权利要求 4 的化合物或其药学可接受的盐, 其中 G 是 NCOOR4。 6. 根据权利要求 1 或 2 的化合物或其药学可接受的盐, 其中由 R4代表的基团是未取代 的。 7. 根据权利要求 1 或 2 的化合物或其药学可接受的盐, 其中当 W 是 C2-3亚烯基时, 双键 处的立体化学是 (E)。 8. 根据权利要求 1 或 2 的化合物或其药学可接受的盐, 其中 -W-X-Y- 代表 4 或 5 个原 子的链。 9. 选自以下化合。

    6、物的化合物或其药学可接受的盐 : 权 利 要 求 书 CN 101123964 B 2 2/8 页 3 权 利 要 求 书 CN 101123964 B 3 3/8 页 4 权 利 要 求 书 CN 101123964 B 4 4/8 页 5 权 利 要 求 书 CN 101123964 B 5 5/8 页 6 权 利 要 求 书 CN 101123964 B 6 6/8 页 7 权 利 要 求 书 CN 101123964 B 7 7/8 页 8 权 利 要 求 书 CN 101123964 B 8 8/8 页 9 10. 一种药物组合物, 其包含权利要求 1-9 之任一项的化合物或其药学可。

    7、接受的盐和 药学可接受的载体。 权 利 要 求 书 CN 101123964 B 9 1/41 页 10 G 蛋白偶联受体 (GPR116) 激动剂以及包含它的药物组合物 背景技术 0001 本发明涉及 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 激动剂。具体而言, 本发明涉及用于治疗肥胖 症例如作为饱足 (satiety) 调节剂以及用于治疗糖尿病的 GPR116 激动剂。 0002 肥胖症的特征是脂肪组织量相对于型体大小而言过量。临床上, 通过体重指数 (BMI ; 重量 (kg)/ 身高 (m)2) 或腰围来估计体脂含量。BMI 高于 30 时认为个体为肥胖, 并具 有超重的明确的医学后果。一段时间。

    8、, 医学观点认为体重增加特别是腹部体脂导致的体重 增加与糖尿病、 高血压、 心脏病和多种其它健康并发症如关节炎、 中风、 胆囊疾病、 肌肉和呼 吸问题、 背部疼痛以及甚至某些癌症的风险增加有关。 0003 肥胖症治疗的药理学方法主要涉及通过改变能量摄入和消耗之间的平衡来降低 脂肪量。很多研究清楚地确定, 肥胖与大脑路径之间的联系涉及能量稳态的调节。直接和 间接的证据表明, 除了很多神经肽途径 ( 例如神经肽 Y 和黑素皮质素 ) 之外, 5- 羟色胺能 途径、 多巴胺能途径、 肾上腺素能途径、 胆碱能途径、 内源性大麻素样 (endocannabinoid) 途径、 阿片样途径和组胺能途径都参。

    9、与能量摄入和消耗的中枢控制。下丘脑中枢也能够感 应参与维持体重和肥胖程度的外周激素例如胰岛素和瘦素 (leptin) 以及脂肪组织来源的 肽。 0004 针对与 I 型胰岛素依赖型糖尿病和 II 型非胰岛素依赖型糖尿病相关的病理生理 学的药物具有许多潜在的副作用, 并在高比例的患者中没有充分解决血脂紊乱和高血糖的 问题。 治疗通常集中于个体患者的需要, 使用饮食、 锻炼、 降血糖药和胰岛素, 但是仍需要新 的抗糖尿病药, 特别是耐受性更好、 不良反应更少的抗糖尿病药。 0005 类似地, 特征为高血压及其相关病症包括动脉粥样硬化、 脂血症、 高脂血症和高胆 固醇血症的代谢综合征(综合征X)与胰。

    10、岛素敏感性降低有关, 胰岛素敏感性降低可能导致 当受到激发时血糖水平异常。 心肌缺血和微血管疾病是确定的与未治疗或控制较差的代谢 综合征有关的病状。 0006 仍需要新的抗肥胖症和抗糖尿病药, 特别是耐受性好而不良反应少的药物。 0007 GPR116 是一种 GPCR, 在 WO00/50562 中被确定为 SNORF25, WO00/50562 中公开了人 受体和大鼠受体, US6,468,756 还公开了小鼠受体 ( 登记号 : AAN95194( 人 )、 AAN95195( 大 鼠 ) 和 ANN95196( 小鼠 )。 0008 在人中, GPR116 在胰腺、 小肠、 结肠和脂肪。

    11、组织中表达。人 GPR116 受体的表达特 征表明其作为用于治疗肥胖症和糖尿病的靶的潜在用途。 0009 国际专利申请 WO2005/061489( 在本申请的优先权日之后公开 ) 公开了作为 GPR116 受体激动剂的杂环衍生物。 0010 本发明涉及用于治疗肥胖症例如作为饱足调节剂以及用于治疗糖尿病的 GPR116 激动剂。 发明内容 0011 式(I)的化合物或其药学可接受的盐是GPR116激动剂, 并可用于预防或治疗肥胖 说 明 书 CN 101123964 B 10 2/41 页 11 症和用于治疗糖尿病 : 0012 具体实施方式 0013 本发明涉及式 (I) 的化合物或其药学可。

    12、接受的盐 : 0014 0015 其中 A 和 B 之一是氮, 而另一个是 CR1; 0016 W 和 Y 独立地是键, 非支链或支链 C1-3亚烷基, 或非支链或支链 C2-3亚烯基 ; 0017 X 选自 CH2、 O、 S、 CH(OH)、 CH( 卤素 )、 C(O)、 C(O)O、 C(O)S、 SC(O)、 C(O)CH2S、 C(O) CH2C(OH)、 C(O)CH2C(O)、 OC(O)、 NR5、 CH(NR5R55)、 C(O)NR2、 S(O) 和 S(O)2; 0018 G 是 CHR3、 N-C(O)OR4、 N-C(O)NR4R5、 N-C1-4亚 烷 基 -C(。

    13、O)OR4、 N-C(O)C(O)OR4、 N-S(O)2R4、 N-C(O)R4或 N-P(O)(O-Ph)2; 或者 N- 杂环基或 N- 杂芳基, 该两个中的任一个均 可任选被一个或两个选自 C1-4烷基、 C1-4烷氧基或卤素的基团取代 ; 0019 R1是氢、 卤素、 氰基、 C(O)NH2、 C1-4烷基、 SO2C1-4烷基、 SOC1-4烷基或 SC1-4烷基 ; 0020 R2是氢或 C1-4烷基 ; 0021 R3是 C3-6烷基 ; 0022 R4是 C1-8烷基、 C2-8烯基或 C2-8炔基, 其中任一个均可任选被一个或多个卤素原子、 NR5R55、 OR5、 C(O。

    14、)OR5、 OC(O)R5或氰基取代, 并可含有被 O 或 S 替代的 CH2基团 ; 或者 C3-7环 烷基、 芳基、 杂环基、 杂芳基、 C1-4亚烷基 C3-7环烷基、 C1-4亚烷基芳基、 C1-4亚烷基杂环基或 C1-4亚烷基杂芳基, 其中任一个均可被一个或多个选自卤素、 C1-4烷基、 C1-4氟烷基、 OR5、 CN、 NR5R55、 SO2Me、 NO2或 C(O)OR5的取代基取代 ; 0023 R5和 R55独立地是氢或 C1-4烷基 ; 或者 R5和 R55一起可以形成 5 或 6 元杂环 ; 0024 R6是氢、 卤素、 CN、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 乙炔基。

    15、、 C(O)NR7R77 或 C1-4亚烷基 S(O)f; 0025 R7和 R77独立地是氢或 C1-4烷基 ; 或者 R7和 R77一起可以形成 5 或 6 元杂环 ; 0026 R8是氢、 卤素、 CN、 C1-4烷基或 C1-4烷氧基 ; 0027 R11是氢或羟基 ; 0028 d 是 0、 1、 2 或 3 ; 0029 e 是 1、 2、 3、 4 或 5 ; 0030 条件是 d+e 是 2、 3、 4 或 5 ; 且 0031 f 是 0、 1 或 2。 说 明 书 CN 101123964 B 11 3/41 页 12 0032 在本发明的一个实施方案中, 式(I)的化合物。

    16、是式(Ia)的化合物或其药学可接受 的盐 : 0033 0034 其中 A 和 B 之一是氮, 而另一个是 CR1; 0035 W 和 Y 独立地是键、 C1-3亚烷基或 C2-3亚烯基 ; 0036 X 选自 CH2、 O、 S、 CO、 CO2、 COS、 SCO、 COCH2S、 COCH2CO、 OCO、 CONR2、 SO 和 SO2; 0037 G 是 CHR3、 NCOOR4或 NCONR4R5; 0038 R1是氢、 卤素、 氰基或 C1-4烷基 ; 0039 R2是 C1-4烷基 ; 0040 R3是 C3-6烷基 ; 0041 R4是任选被一个或多个氟原子或氰基取代的 C1。

    17、-6烷基、 C2-6烯基或 C2-6炔基, 任选 被 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 卤素、 CF3、 硝基、 氰基或 CO2C1-4烷基取代的 C3-7环烷基或芳基 ; 且 0042 R5是氢或 C1-4烷基。 0043 式 (I) 的化合物的分子量优选小于 800, 更优选小于 600, 更优选小于 500。 0044 A 优选是氮。 0045 B 优选是 CR1。 0046 在本发明的某些实施方案中, -W-X-Y- 代表长度为 2-6 个原子的链。-W-X-Y- 优选 代表 4 或 5 个原子的链。 0047 当 W 是 C2-3亚烯基时, 双键处的立体化学优选是 (E)。 0048。

    18、 X 优选是 CH2、 O 或 NR5。 0049 G 基团的实例包括 CHR3、 N-C(O)OR4、 N-C(O)NR4R5、 N-C1-4亚烷基 -C(O)OR4、 N-C(O) C(O)OR4和 N- 杂芳基。G 优选是 N-C(O)OR4、 N-C(O)NR4R5、 N-C1-4亚烷基 -C(O)OR4、 N-C(O) C(O)OR4、 N- 杂环基、 N- 杂芳基、 N-S(O)2R4、 N-C(O)R4或 N-P(O)(O-Ph)2; 特别是 N-C(O)OR4、 N-C(O)NR4R5、 N-C1-4亚烷基 -C(O)OR4、 N- 杂芳基、 N-S(O)2R4或 N-C(O)。

    19、R4; 特别地 N-C(O)OR4、 N-C(O)NR4R5、 N- 杂芳基、 N-S(O)2R4或 N-C(O)R4。更优选地, G 是 N-C(O)OR4、 N-C(O)NR4R5或 N- 杂芳基。最优选地, G 是 NCOOR4。当 G 是 N- 杂芳基时, 该杂芳基环优选是嘧啶基或吡啶 基, 特别是嘧啶基, 例如嘧啶 -2- 基。 0050 R1基团的实例包括氢、 CN、 卤素如氯或溴以及 C1-4烷基。R1优选是氯、 C1-4烷基、 氢 或氰基, 例如 R1是 C1-4烷基、 氢或氰基, 特别是甲基。 0051 R2优选是 C1-4烷基。R2的实例包括甲基。 0052 R3基团的实例。

    20、包括戊基。 0053 R4基团的实例包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 仲丁基、 叔丁基、 丁炔基、 环丁基、 戊 基、 2, 2- 二甲基丙基、 环戊基、 己基、 环己基、 三氟乙基、 三氯乙基、 苯基、 甲氧基苯基、 甲苯 基、 氟苯基、 氯苯基、 三氟甲基苯基、 硝基苯基、 萘基、 氯苄基、 甲基硫烷基乙基 - 和四氢呋喃 甲基 -。 说 明 书 CN 101123964 B 12 4/41 页 13 0054 优选地, R4代表任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C1-8烷基、 C2-8烯基或C2-8 炔基, 其可以含有被O或S替代的CH2基团 ; 或C3-7环烷基、 芳基或C1-4。

    21、烷基C3-7环烷基, 其中 任一个均可被一个或多 个选自卤素、 C1-4烷基、 C1-4氟烷基、 OR5、 CN、 NR5R55、 NO2或 C(O)OC1-4 烷基的取代基取代。更优选地, R4代表任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的 C1-8烷基、 C2-8烯基或 C2-8炔基, 其可以含有被 O 或 S 替代的 CH2基团 ; 或者 C3-7环烷基或芳基, 该两个 中的任一个均可被一个或多个选自卤素、 C1-4烷基、 C1-4氟烷基、 OR5、 CN、 NR5R55、 NO2或 C(O) OC1-4烷基的取代基取代。 最优选地, R4基团是任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C3-5 烷。

    22、基, 其可以含有被 O 或 S 替代的 CH2基团 ; 或者任选被 C1-4烷基取代的 C3-5环烷基。在本 发明的一个实施方案中, 由 R4代表的基团是未取代的。 0055 R5基团的实例包括氢和甲基。 0056 优选地, R6是氢、 卤素、 CN、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 乙炔基或 C1-4亚烷基 S(O)f。更优 选地, R6是氢、 甲基或卤素, 特别是氢或甲基。 0057 在本发明的一个实施方案中, d+e 是 2、 3 或 4。在本发明的优选实施方案中, d 和 e 各自代表 1。在本发明的更优选方案中, d 和 e 各自代表 2。 0058 独立的 R7和 R77基团的实。

    23、例包括氢和甲基、 特别是氢。其中 R7和 R77在一起的杂环 基团的实例是哌啶。 0059 R8优选是氢或卤素如氟。在一个实施方案中, R8是氢。 0060 优选地, R11代表氢。 0061 当 B 代表氮时, 合适地, X 不代表 C(O)NR2。 0062 当 -W-X-Y- 代表 -NHC0-4烷基 - 时, 合适地, R4是 C1-8烷基、 C2-8烯基或 C2-8炔基, 其 中任一个均可被一个或多个卤素原子、 NR5R55、 OR5、 C(O)OR5、 OC(O)R5或氰基取代, 并且其可 以含有被 O 或 S 替代的 CH2基团 ; 或者 C3-7环烷基、 杂环基、 C1-4亚烷。

    24、基 C3-7环烷基或 C1-4亚 烷基杂环基, 其中任一个均可任选被一个或多个选自卤素、 C1-4烷基、 C1-4氟烷基、 OR5、 CN、 NR5R55、 SO2Me、 NO2或 C(O)OR5的取代基取代。 0063 当 X 代表 C(O)NR2时, 优选地, W 不是键, 或者 Y 是键或含有使 X 与杂环相连的至少 两个碳原子。 0064 虽然以上单独对每个变量一般性地列出了各变量优选的基团, 但是本发明的优选 化合物包括其中式 (I) 中几个或每个变量选自各变量的优选的, 更优选的或特别列出的基 团的化合物。因此, 本发明意在包括优选的, 更优选的和特别列出的基团的全部组合。 006。

    25、5 可以提及的本发明的特定化合物是实施例中包括的化合物及其药学可接受的盐。 0066 如本文所使用的, 若非另外说明,“烷基” 以及其它具有前缀 “alk” 的基团如烯基、 炔基等是指可以是直链或支链碳链或它们的组合。烷基的实例包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙 基、 丁基、 仲丁基和叔丁基、 戊基、 己基、 庚基等。 “烯基” 和 “炔基” 等术语包括具有至少一个 不饱和碳碳键的碳链。 0067 术语 “氟烷基” 包括被一个或多个氟原子取代的烷基, 如 CH2F、 CHF2和 CF3。 0068 术语 “环烷基” 是指不含杂原子的碳环, 包括单环和二环的饱和和部分饱和的碳 环。环烷基的实例包括。

    26、环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基和环庚基。部分饱和的环烷基的实 例包括环己烯和茚满。环烷基基团通常将总共含有 3-10 个 ( 例如 3-6 或 8-10 个 ) 环碳原 子。 说 明 书 CN 101123964 B 13 5/41 页 14 0069 术语 “卤素” 包括氟、 氯、 溴和碘原子。 0070 术语 “芳基” 包括苯基和萘基, 特别是苯基。 0071 若非另外说明, 术语 “杂环基” 和 “杂环” 包括 4 至 10 元单环和二环饱和环, 例如 4 至 7 元单环饱和环, 含有多达 3 个选自 N、 O 和 S 的杂原子。杂环的实例包括氧杂环丁烷、 四氢呋喃、 四氢吡喃、 。

    27、氧杂环庚烷、 氧杂环辛烷、 硫杂环丁烷、 四氢噻吩、 四氢噻喃、 硫杂环庚 烷、 硫杂环辛烷、 氮杂环丁烷、 吡咯烷、 哌啶、 氮杂环庚烷、 氮杂环辛烷、 1, 3 二噁烷、 噁唑 烷、 哌嗪等。杂环的其它实例包括含硫环的氧化形式。因此, 四氢噻吩 1- 氧化物、 四氢噻吩 1, 1- 二氧化物、 四氢噻喃 1- 氧化物和四氢噻喃 1, 1- 二氧化物也被认为是杂环。 0072 若非另外说明, 术语 “杂芳基” 包括单环和二环5至10元例如单环5 或6元杂芳基 环, 其含有达到 4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子。该杂芳环的实例是呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡 唑基、 咪唑基、 噁唑基、。

    28、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 噁二唑基、 噻二唑基、 四唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基和三嗪基。二环杂芳基包括二环杂芳族基, 其中 5 或 6 元杂 芳基环与苯基或另一杂芳基稠合。该二环杂芳环的实例是苯并呋喃、 苯并噻吩、 吲哚、 苯并 噁唑、 苯并噻唑、 吲唑、 苯并咪唑、 苯并三唑、 喹啉、 异喹啉、 喹唑啉、 喹噁啉和嘌呤。 0073 本文描述的化合物可以含有一个或多个不对称中心, 并因此可能产生非对映体和 旋光异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体及它们的外消旋混合物、 它们的基本纯 的拆分对映体、 所有可能的几何异构体及其药学可接受的盐。显示以上式 (。

    29、I) 而没有某些 位置的确定的立体化学。本发明包括式 (I) 的所有的立体异构体及其药学可接受的盐。此 外, 还包括立体异构体的混合物以及分离的特定的立体异构体。在用于制备这些化合物的 合成方法中, 或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构方法中, 这些方法的产 物可以是立体异构体的混合物。 0074 除非另外特别说明, 当存在式 (I) 的化合物的互变异构体时, 则本发明包括任何 可能的互变异构体及其药学可接受的盐。 0075 当式 (I) 的化合物及其药学可接受的盐以溶剂合物或多晶型物形式存在时, 本发 明包括任何可能的溶剂合物和多晶型物。只要溶剂是药理学可接受的, 则对形成溶剂合物。

    30、 的溶剂类型没有特别限制。例如, 可以使用水、 乙醇、 丙醇或丙酮等。 0076 术语 “药学可接受的盐” 是指从药学可接受的无毒碱或酸制备的盐。 当本发明的化 合物是酸性时, 其相应的盐可以从药学可接受的无毒碱包括无机碱和有机碱方便地制备。 衍生于这些无机碱的盐包括铝、 铵、 钙、 铜 ( 一价和二价 )、 铁、 亚铁、 锂、 镁、 钾、 钠、 锌等盐。 特别优选的是铵、 钙、 镁、 钾和钠盐。 衍生于药学可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、 仲胺和 叔胺以及环胺和取代胺如天然取代胺和合成取代胺的盐。 可以形成盐的其它药学可接受的 有机无毒碱包括精氨酸、 甜菜碱、 咖啡因、 胆 碱、 N , N。

    31、 - 二苄基乙二胺、 二乙胺、 2- 二乙基 氨基乙醇、 2- 二甲氨基乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 N- 乙基吗啉、 N- 乙基哌啶、 葡糖胺、 葡萄糖胺、 组氨酸、 hydrabamine、 异丙胺、 赖氨酸、 甲基葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 多胺树脂、 普鲁卡因、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 氨丁三醇等。 0077 当本发明的化合物是碱性时, 其相应的盐可以从药学可接受的无毒酸包括无机酸 和有机酸方便地制备。这些酸包括例如乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸。

    32、、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘 酸、 硝酸、 双羟萘酸 (pamoic acid)、 泛酸、 磷酸、 琥珀酸、 硫酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸等。 说 明 书 CN 101123964 B 14 6/41 页 15 0078 由于式 (I) 的化合物意在用于药学应用, 因此优选它们以基本纯的形式, 例如至 少 60纯, 更合适为至少 75纯, 特别是至少 98纯 (是基于重量比重量计 ) 的形式。 0079 式 (I) 的化合物可以如下制备, 其中 R6、 R8、 A、 B、 d、 e、 W、 X、 Y 和 G 如上所述定义, 对于其中 R11为氢的化合物在以下路线中例示。 0080 其中 X 是 。

    33、CO2、 COS 或 CONR2的式 (I) 的化合物的制备可以通过使用该缩合反 应常用的试剂如 EDCI(Pottorf, R.S. ; Szeto, P.In Handbookof Reagents for Organic Synthesis : Activating Agents and ProtectingGroups ; Pearson, A.J., Roush, W.R., Eds. ; Wiley : Chichester, 1999 ; pp186-188)使适当的酸(II)与醇、 硫醇或胺(III)缩合来 进行, 如路线 1 所示, 其中 E 是 O、 S 或 NR2。所述酸。

    34、 (II) 和醇、 硫醇和胺 (III) 可商购获得 或使用已知技术容易地制备。 0081 路线 1 0082 0083 其中 X 是 SCO 或 OCO 的式 (I) 的化合物可通过使用使用该反应常 用的试剂 如 EDCI(Pottorf, R.S. ; Szeto, P.In Handbook of Reagents forOrganic Synthesis : Activating Agents and Protecting Groups ; Pearson, A.J., Roush, W.R., Eds. ; Wiley : Chichester, 1999 ; pp186-188) 。

    35、使适当的硫醇或醇 (IV) 与适当的酸 (V) 缩合来制备, 如路 线 2 所示, 其中 E 是 S 或 O。所述醇和硫醇 (IV) 以及酸 (V) 可商购获得或使用已知技术容 易地制备。 0084 路线 2 0085 0086 其中 X 是 S 或 O 的式 (I) 的化合物可以通过用适当的烷基卤或磺酸酯 (VI) 使适 当的硫醇或醇 (IV) 烷基化来制备, 如路线 3 所示, 其中 E 是 S 或 O, 而 LG 是氯、 溴、 碘、 烷 基磺酸酯或芳烃磺酸酯 (arenesulfonate)。该反应通常使用碱例如叔丁醇钾进行 (Hall, S.E.等, J.Med.Chem.1989, 。

    36、32, 974-984)。 所述醇和硫醇(IV)以及烷基卤或磺酸酯(VI)可 商购获得或使用已知技术容易地制备。其中 X 是 SO 或 SO2的式 (I) 的化合物可以通过用 例如 mCPBA 氧化 (Fyfe, M.C.T. 等, International Patent PublicationWO04/72031) 从其 中 X 是 S 的式 (I) 的化合物容易地获得。 0087 路线 3 0088 说 明 书 CN 101123964 B 15 7/41 页 16 0089 其中 W 是 C2-3亚烯基的式 (I) 的化合物可以通过适当的鏻盐 (VII) 与适当的醛 (VIII)之间的。

    37、维悌希反应来制备, 如路线4所示, 其中m是1或2, n是0或1, 条件是m+n3。 或者, 对于路线 4 中所述的方法, 其中 W 是 C2-3亚烯基的式 (I) 的化合物可以通过适当的醛 (IX) 与适当的鏻盐 (X) 之间的维悌希反应来制备, 如路线 5 所示, 其中 q 是 0 或 1, r 是 1 或 2, 条件是 q+r3。该反应在适当的碱例如 NaOMe 或 LiHMDS 存在下进行 (March, J.Advanced Organic Chemistry, 4thedn. ; Wiley : New York, 1992 ; pp956-963)。所述鏻盐 (VII) 和 (X。

    38、) 以及醛 (VIII) 和 (IX) 可商购获得或使用已知技术容易地制备。其中 W 是 C2-3亚烷基的式 (I)的化合物可以通过使用例如碳钯作为催化剂的氢化反应从其中W是C2-3亚烯基的式(I) 的化合物容易的制备。 0090 路线 4 0091 0092 路线 5 0093 0094 其中 W 是键, X 是 S 或 O, 且 A 是 N 或其中 R1是 CN 的 C-R1的式 (I) 的化合物可 以通过适当的杂芳基卤 (XI) 与适当的醇或硫醇 (III) 的缩合反应来制备, 如路线 6 所示, 其中 Hal 代表卤素, 而 E 是 S 或 O。该反应在适当的碱系统例如氢氧化钾和碳酸钾。

    39、存在 下在三 (3, 6- 二氧杂庚基 ) 胺存在下进行 (Ballesteros, P. ; Claramunt, R.M. ; Elguero, J.Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564)。所述杂芳基卤 (XI) 和醇 / 硫醇 (III) 可商购获得 或使用已知技术容易地制备。 0095 路线 6 0096 0097 其中 G 是 NC(O)OR4、 NC(O)NR4R5、 NC(O)R4或 N-C(O)C(O)OR4的式 (I) 的化合物可 以经路线 7 所述的路线制备, 其中式 (XII) 的胺与式 (XIII) 的酰氯缩合, 其中 A 是 O、 NR5、 。

    40、键或 C(O)O。该反应在合适的碱如三乙胺存在下进行 (Picard, F. 等, J.Med.Chem.2002, 45, 3406-3417)。其中 G 是 NCONR4R5, 而 R5是氢的式 (I) 的化合物还可以通过使胺 (XII) 与 合适的异氰酸酯 O C N-R4反应来制备 (Boswell, R.F., Jr. 等, J.Med.Chem.1974, 17, 1000-1008)。其中 G 是 N-C1-4亚烷基 -C(O)OR4的式 (I) 的化合物可以通过用适当的 - 卤 代酯使胺 (XII) 烷基化来制备 (Rooney, C.S 等, J.Med.Chem.1983,。

    41、 26, 700-714)。胺 (XII) 通常衍生于其N-叔丁氧羰基前体, 该前体通过路线1-6中所述的路线之一通过用酸例如三 说 明 书 CN 101123964 B 16 8/41 页 17 氟乙酸脱保护来制备 (Fyf, M.C.T. 等, 国际专利申请 WO04/72031)。 0098 路线 7 0099 0100 其中 G 是 N- 杂芳基的式 (I) 的化合物可以通过胺 (XII) 与式 (XIV) 的杂芳基氯 的缩合反应来制备, 如路线8所例示(Barillari, C.等, Eur.J.Org.Chem.2001, 4737-4741 ; Birch, A.M. 等, J.。

    42、Med.Chem.1999, 42, 3342-3355)。 0101 路线 8 0102 0103 其中 R1是 CN 的式 (I) 的化合物可以通过赖塞尔特反应从相应的未取代吡啶来制 备 (Fife, W.K.J.Org.Chem.1983, 48, 1375-1377)。相似的反应可用于制备其中 R1是卤素的 化合物 (Walters, M.A. ; Shay, J.J.Tetrahedron Lett.1995, 36, 7575-7578)。其中 R1是卤 素的化合物可以通 过过渡金属催化的交叉偶联反应而转化为相应的其中 R1是 C1-4烷基的 化合物 (Furstner, A. 等。

    43、, J.Am.Chem.Soc.2002, 124, 13856-13863)。 0104 其它的式(I)的化合物可以通过与上述方案相似的方案或本身已知的方法制备。 0105 制备式 (I) 的化合物的更多细节见实施例。 0106 式 (I) 的化合物可以单独制备或作为包含至少 2 个, 例如 5-1000 个式 (I) 的化合 物, 更优选 10-100 个式 (I) 的化合物的化合物库来制备。化合物库可以通过使用本领域技 术人员已知的操作, 使用溶液或固相化学, 通过组合性 “分配混合(split and mix)” 方法或 者通过多平行合成法来制备。 0107 在式 (I) 的化合物的合。

    44、成中, 中间化合物中的不稳定官能团例如羟基、 羧基和氨 基可以被保护。保护基可以在式 (I) 的化合物的合成中的任何阶段除去, 或者可以存在于 最终的式 (I) 的化合物上。各种不稳定官能团可以被保护的方法和所得的被保护的衍生 物的裂解方法的综合讨论在例如 Protective Groups in Organic Chemistry, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, (1991)Wiley-Interscience, New York, 2nd edition 中给出。 0108 任何新的中间体, 例如上述的中间体, 可以用于式 (I) 的化合物的合成, 因此也包 括在本。

    45、发明的范围内, 例如式 (XII) 的化合物 : 0109 说 明 书 CN 101123964 B 17 9/41 页 18 0110 其中基团 A、 B、 W、 X、 Y、 d、 e、 R6和 R8如以上对式 (I) 的化合物的定义。 0111 本发明的另一实施方案涉及式 (XII) 的化合物, 其中基团 R6和 R8代表氢, d 和 e 各自代表 2, 而基团 A、 B、 W、 X 和 Y 如以上对式 (Ia) 的化合物的定义。 0112 如上所述, 式 (I) 的化合物可用作 GPR116 激动剂, 例如用于治疗和 / 或预防肥胖 症和糖尿病。对于该应用, 式 (I) 的化合物通常以药。

    46、物组合物的形式给药。 0113 本发明还提供式 (I) 的化合物或其药学可接受的盐, 其用作药物。 0114 本发明还提供含有式 (I) 的化合物和药学可接受载体的药物组合物。 0115 优选地, 所述组合物由药学可接受的载体和无毒的治疗有效量的式 (I) 的化合物 或其药学可接受的盐组成。 0116 此外, 本发明还提供一种药物组合物, 其通过调节 GPR116 用于治疗疾病, 例如通 过调节饱足使得预防或治疗肥胖症, 或者用于治疗糖尿病, 所述组合物包含药学可接受的 载体和无毒的治疗有效量的式 (I) 的化合物或其药学可接受的盐。 0117 所述药物组合物可以任选包含其它治疗成分或辅剂。该。

    47、组合物包括适合于口服、 直肠、 局部和肠胃外 ( 包括皮下、 肌内和静脉内 ) 给药的组合物, 但是在任何情况下最合适 的途径取决于具体的个体、 给予活性成分治疗的病症的性质和严重程度。所述药物组合物 可以方便地以单位剂型存在, 并可通过药学领域已知的任何方法制备。 0118 实际中, 可以根据常规的药物复合技术, 将式 (I) 的化合物或其药学可接受的盐 可以作为活性成分与药学载体充分混合。所述载体可以为各种形式, 这取决于期望给药例 如口服或肠胃外 ( 包括静脉内 ) 给药的制剂的形式。 0119 因此, 所述药物组合物可以作为适合于口服给药的个别单元例如各自含有预定量 的活性成分的胶囊剂。

    48、、 扁胶囊剂或片剂提供。 此外, 该组合物还可以作为散剂、 颗粒剂、 溶液 剂、 水成液中的混悬剂、 非水成液、 水包油型乳剂或油包水型乳剂提供。除了上述的常见剂 型之外, 式(I)的化合物或其药学可接受的盐还可以通过控释方式和/或递送装置给药。 所 述组合物可以通过任何药学方法来制备。一般地, 这些方法包括使活性成分与构成一种或 多种必要成分的载体混合的步骤。一般地, 通过将活性成分与液体载体或微细的固体载体 或两者均匀、 充分地混合来制备该组合物。然后可将产物方便地成型为所期望的形式。 0120 式 (I) 的化合物或其药学可接受的盐还可以与一种或多种其它的治疗活性化合 物一起包含于药物组。

    49、合物中。 0121 使用的药学载体可以是例如固体、 液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、 石膏 粉、 滑石、 明胶、 琼脂、 果胶、 阿拉伯胶、 硬脂酸镁和硬脂酸。 液体载体的实例是糖浆、 花生油、 橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。 0122 在制备用于口服剂型的组合物中, 可以使用任何方便的药物基质。例如, 可以将 水、 乙二醇、 油、 醇、 调味剂、 防腐剂、 着色剂等用于形成口服液体制剂, 例如混悬剂、 酏剂和 溶液剂 ; 而可以将载体如淀粉、 糖、 微晶纤维素、 稀释剂、 制粒剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂等 说 明 书 CN 101123964 B 18 10/41 页 19 用于形。

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