技术领域
本发明提供一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法，属于药物给药系统技术 领域。
背景技术
皮肤细菌性感染，即细菌感染性皮肤病，临床上表现为皮肤疖痈、坏疽、蜂窝组织炎、 毛囊炎等。引起皮肤感染的菌株以革兰阳性菌为主，占总分离菌的84.7％，而葡萄球菌又占 革兰阳性菌的94.4％，其中金葡菌占63.9％，因此葡萄球菌，尤其是金葡菌被视为引起皮肤 感染的主要致病菌。
金葡菌也是院内感染及社区感染的主要病原菌，致病性较强，可引起败血症、导管源性 感染、伤口感染、全身性感染和毒素休克综合征等各种感染。
皮肤疾病因疾患本身的病理及发病部位的特点，引起院内感染所占的比例也很高，近年 来随着抗菌药的普遍使用，耐药菌的蔓延迅速，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的 增多，给临床治疗皮肤感染带来了许多问题，尤其是烧伤、烫伤及严重皮肤病患者，更容易 受到MRSA的侵袭和感染，一旦发生感染，治疗难度随即加大，选择安全有效的、顺应性好 的抗耐药菌感染药物也成为棘手问题。
利奈唑胺(Linezolid)是一种全合成的噁唑烷酮类抗菌药，化学名为N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4- 吗啉基)苯基]-2-氧-5-噁唑基]甲基]-乙酰胺，化学结构式如下所示：
利奈唑胺对所有阳性细菌，包括甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、 化脓葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好的活性。目前已有利奈 唑胺注射液和口服片剂上市。但在皮肤感染的治疗方面，口服给药显示出胃肠道不良反应及 肝脏首关效应等缺点；静脉给药则显示出安全系数低、给药不便及顺应性差等缺点。而皮肤 外用制剂因其方便施用、不良反应低、安全系数高、顺应性好等特点更适用于利奈唑胺用于 皮肤感染的治疗。
鉴于以上需求，需要一种可供皮肤外用的含利奈唑胺的药用组合物，而该组合物应能够 满足局部给药浓度的需求，以发挥抗感染作用，同时这种组合物应满足无毒、无刺激、皮肤 可耐受的要求，尽可能具有使用方便、药效持久、顺应性好等特点。
由于利奈唑胺在水中的溶解度很小，仅微溶于水，室温下水中溶解度小于3mg/ml，难于 配制成较高浓度水性制剂。而要满足临床上所需求的含高浓度利奈唑胺的外用制剂，增加其 在水性体系中的溶解度是需要解决的关键问题之一，此外促进药物的经皮吸收是需要解决的 另一个关键问题。
生物纳米材料，如脂质体、聚合物胶束、醇质体等，通过包裹作用对难溶性药物起到增 溶的作用。由于此类生物材料具有安全、无刺激、生物相容性好等特点，近年来作为药物载 体成为研究热点。其中，醇质体(Ethosomes)是一种新型脂质体，醇的存在提高亲脂性和两 亲性物质在囊泡的磷脂酰胆碱双分子层和水性中心的溶解度，与聚合物胶束和普通脂质体相 比，具有粒径更小，更柔性，更易进入皮肤深层等优点，更适合用于皮肤给药系统。醇质体 及其他生物纳米材料因其生物相容性好等优点广泛受到关注，而其稳定性问题也是这类药物 传递系统发展受限的一个主要原因，王军等(中国药师,2012,15(6),780～782.)将水性凝胶系 统引入到酮洛芬醇质体体系中，使醇质体分布于凝胶三维网状结构中，稳定性增强。
本发明所提供的一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法所制备的药物制剂， 就是利用醇质体的对利奈唑胺的包裹，起到增溶作用，以提高利奈唑胺的使用浓度；同时醇 质体中含有的醇类物质作为皮肤渗透促进剂，可促进药物的经皮吸收；而凝胶基质形成的三 维网状结构既能增强醇质体的稳定性、又达到药物缓慢释放的目的。本发明的另一个创新性 在于将含高浓度利奈唑胺的醇质体凝胶制成喷雾剂，使其更适合皮肤感染的施药，患者适用 性好。
本发明所提供的一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法所制备的药物制剂， 可满足以下要求：(1)含有利奈唑胺的浓度明显高于等渗水溶液中的最大溶解度，以确保局 部外用给药的需要。(2)无菌。普通多次剂量用药，需加入防腐剂以确保无菌；而严重感染、 烧伤烫伤感染则要求药品必须一次性无菌使用。(3)适合的酸碱度。符合皮肤可接受的pH 范围，以减少对皮肤的刺激。(4)烧、烫伤创面极为敏感，为避免疼痛和不适，应尽量采用 非接触给药。(5)适合的渗透压。(6)适合的粘度。适当的粘度可增加药物在皮肤表面的滞 留时间，促进药物经皮吸收，粘度过高则会影响药物的施用。(7)生物相容性好、无毒、无 刺激、顺应性好且有便于药物的施用。
发明内容
本发明的目的是提供一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法。该组合物可用 于皮肤创伤、烧、烫伤等引起的细菌感染以及院内皮肤感染等疾病的外用药，患者顺应性好。
本发明提供一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物，采用醇质体包裹利奈唑胺，凝胶系统 接收未包裹游离的部分药物，来提高了水性系统的载药量，使得该组合物中利奈唑胺主药的 含量达1.0～5.0％(g/ml)。
本发明提供一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物含1.0～5.0％(g/ml)的利奈唑胺，并由 醇质体载药体系和水性凝胶体系组成。
醇质体是一种特殊的脂质体，在磷脂酰胆碱、胆固醇等主要成分组成的基础上，还加入 了一定量的醇，从而促进药物经皮吸收。
上述组合物中的醇质体所使用的醇，一般可选自乙醇和丙二醇中的一种或二种。但考虑 该组合物是用于严重皮肤感染、烧烫伤皮肤感染用药，为避免潜在的刺激，本发明确定使用 丙二醇。醇的加入一定程度上可提高小型多囊醇质体的形成，间接提高包封率，但过多丙二 醇会影响药用组合物的粘度，且过多的丙二醇也会降低醇质体的包封率。本发明以醇质体包 封率、稳定性、粘度为指标对丙二醇的用量进行了筛选，较优的用量为5～30％，最优用量为 10～20％。
上述组合物中的醇质体所使用的脂质成分选择磷脂酰胆碱和胆固醇。其中，磷脂酰胆碱 形成脂质膜，胆固醇作为兼性分子，能嵌入膜内帮助稳定脂质体的结构。当胆固醇达到一定 浓度，可起到稳定脂质膜的作用，然而过多的胆固醇会影响双层膜的形成，降低脂质体的稳 定性。因此，本发明以空白醇质体的稳定性为指标，将空白的醇质体分别于室温和加速条件 下放置一段时间，观察放置过程中的透明度、分层、浑浊和沉淀情况，筛选了磷脂酰胆碱- 胆固醇的用量比例，较优用量比例为6:1～2:1，最优用量比例为4:1～3:1。
上述组合物的醇质体，重要的指标为包封率和载药量。药物和磷脂酰胆碱的比例直接影 响药物的包封率及载药浓度。当药脂比低时，醇质体包封率高，但载药量低。随着药脂比的 增加，醇质体的包封率降低，但载药量增加。而药脂比过大时，过多的药物会影响醇质体的 形成，影响包裹。本发明考虑了包封率和载药量两个指标，设定药物-磷脂酰胆碱的比例，初 步考察了1:2、1:4、1::6、1:16、1:32、1:64比例下的醇质体包封率及载药量，较优比例为1:4～1:16， 进一步又筛选出最优的比例为1:5～1:8。
上述组合物中的醇质体，包含以下成分：
(1)所载药物为利奈唑胺；
(2)脂质膜由磷脂酰胆碱、胆固醇组成；
(3)有机相选自氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基亚砜中的一种或几种；
(4)其醇类物质为丙二醇；
(5)其水相为pH6.8的磷酸盐缓冲液；
(6)其抗氧剂为维生素E、维生素C中的一种。
上述组合物中的醇质体，其制备方法为：
①称取处方量的利奈唑胺、磷脂酰胆碱、胆固醇，用处方量的有机相溶解，置于磨口旋 转蒸发瓶中，40℃恒温水浴减压旋转蒸发除去有机相；
②在40℃条件下，将磨口旋转蒸发瓶中加入适量玻璃珠，加处方量的pH6.8的磷酸盐 缓冲液和处方量的醇溶液，旋转搅拌20min，水化形成醇质体；
③上述混合液除去玻璃珠，加入处方量的抗氧剂，震荡均匀；
④上述混合液适当超声，以降低醇质体粒径；
⑤上述溶液过0.22μm微孔滤膜，即得无菌利奈唑胺醇质体。
上述方法制备的醇质体，粒径控制在50～220nm之间。其中，超声可以降低最初醇质体 的粒径，同时可使最初形成的一部分多层醇质体转变为单室醇质体，该处理所得的醇质体粒 径均匀且小，更利于载药。
上述组合物中所包含的凝胶体系为水性凝胶。
上述组合物的水性凝胶，其凝胶基质选自卡波姆、聚卡波非中的一种。由于本发明的利 奈唑胺醇质体凝胶，最终制备成喷雾剂，考虑到药用组合物既要满足一定的粘度，从而延长 药物在皮肤表面的作用时间，又要保证药物从喷雾装置中被顺利的喷出，本发明对凝胶基质 的用量进行了筛选，优选其用量范围为0.2～0.6％，最佳用量为0.3～0.5％。
上述组合物的水性凝胶，其润湿剂为泊洛沙姆。泊洛沙姆作为表面活性剂可增加药物的 表观溶解度。而泊洛沙姆407为水溶型表面活性剂，更适用于凝胶剂、乳剂及软膏。故本发 明选择泊洛沙姆407。另外，本发明选择泊洛沙姆的另一个目的是其具有温敏性，并对其温 敏性进行了研究，筛选了最佳用量。研究结果表明，当泊洛沙姆407浓度大于0.5％时开始呈 现温敏性，即随温度升高粘度增大的特性。结合其粘度随温度变化的程度，确定其较优用量 为0.5％～2％，最优用量为1.0～1.5％。
上述组合物中的水性凝胶，其pH值调节剂为氢氧化钠或盐酸；其防腐剂选自苯扎氯铵、 苯扎溴铵中的一种，用量为0.01～1.0％。
上述组合物中的水性凝胶，其制备方法为：
①称取处方量的凝胶基质，用适量的注射用水充分溶胀过夜，加1mol/L氢氧化钠调pH 至5.0～7.0使成凝胶状；
②加入处方量的泊洛沙姆、防腐剂，真空乳化机搅拌均匀；
③经121℃、12分钟灭菌，冷却得无菌空白凝胶。
在无菌条件下，将无菌的利奈唑胺醇质体与无菌的空白水性凝胶混合，加注射用水至全 量，真空乳化机搅拌均匀，即得利奈唑胺醇质体凝胶。
在无菌条件下，将上述利奈唑胺醇质体凝胶组合物灌封于已消毒烘干的手动喷雾装置， 即得利奈唑胺醇质体凝胶喷雾剂。
具体实施方式
以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换 或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：
醇质体处方：
凝胶基质处方：
制备工艺：
(1)无菌利奈唑胺醇质体的制备：
①称取处方量的利奈唑胺、磷脂酰胆碱、胆固醇，用处方量的二甲基亚砜溶解，置于磨 口旋转蒸发瓶中，40℃恒温水浴减压旋转蒸发除去二甲基亚砜；
②在40℃条件下，将磨口旋转蒸发瓶中加入适量玻璃珠，加处方量的pH6.8的磷酸盐 缓冲液和处方量的丙二醇溶液，旋转搅拌20min；
③上述混合液除去玻璃珠，加入处方量的维生素E，震荡均匀，适当超声；
④上述混合液，过0.22μm微孔滤膜，即得无菌利奈唑胺醇质体。
(2)无菌空白凝胶的制备：
①称取处方量的聚卡波非，用适量的注射用水充分溶胀过夜，加1mol/L的氢氧化钠溶 液调pH至5.0～7.0，使成凝胶；
②将处方量的泊洛沙姆407加入到上述凝胶，真空乳化机搅拌；
③将处方量的苯扎溴铵，用少量纯化水稀释后加入到上述混合物，真空乳化机搅拌均匀；
④121℃、12分钟灭菌，冷却得无菌空白凝胶。
(3)利奈唑胺醇质体凝胶喷雾剂的制备：
在无菌条件下，将无菌的利奈唑胺醇质体与无菌空白凝胶按1:1体积比混合，再加注射 用水至全量，真空乳化机搅拌均匀，即得含2％利奈唑胺的醇质体凝胶。
在无菌条件下，将上述利奈唑胺醇质体凝胶组合物灌封于已消毒烘干的手动喷雾装置中， 即得利奈唑胺醇质体凝胶喷雾剂。
实施例2：
醇质体处方：
凝胶基质处方：
制备工艺：
(1)无菌利奈唑胺醇质体的制备：
①称取处方量的利奈唑胺、磷脂酰胆碱、胆固醇，用处方量的氯仿溶解，置于磨口旋转 蒸发瓶中，40℃恒温水浴减压旋转蒸发除去氯仿；
②在40℃条件下，将磨口旋转蒸发瓶中加入适量玻璃珠，加处方量的pH6.8的磷酸盐 缓冲液和处方量的丙二醇溶液，旋转搅拌20min；
③上述混合液除去玻璃珠，加入处方量的维生素C，震荡均匀，适当超声；
④上述溶液过0.22μm微孔滤膜，即得无菌利奈唑胺醇质体。
(2)无菌空白凝胶的制备：
①称取处方量的卡波姆，用适量的注射用水充分溶胀过夜，加1mol/L氢氧化钠调pH 至4.5以上，使成凝胶状；
②将处方量的泊洛沙姆407加入到上述凝胶，真空乳化机搅拌；
③将处方量的苯扎氯铵用少量纯化水稀释后加入到上述混合物，真空乳化机搅拌均匀；
④121℃、12分钟灭菌，冷却得无菌空白凝胶。
(3)利奈唑胺醇质体凝胶喷雾剂的制备：
在无菌条件下，将无菌的利奈唑胺醇质体与无菌空白凝胶按1:1体积比混合，再加注射 用水至全量，真空乳化机搅拌均匀，即得含3％利奈唑胺的醇质体凝胶。
在无菌条件下，将上述利奈唑胺醇质体凝胶组合物灌封于已消毒烘干的手动喷雾装置中， 即得利奈唑胺醇质体凝胶喷雾剂。
实施例3：
醇质体处方：
凝胶基质处方：
制备工艺：
(1)无菌利奈唑胺醇质体的制备：
①称取处方量的利奈唑胺、磷脂酰胆碱、胆固醇，用处方量的乙酸乙酯溶解，置于磨口 旋转蒸发瓶中，40℃恒温水浴减压旋转蒸发除去氯仿；
②在40℃条件下，将磨口旋转蒸发瓶中加入适量玻璃珠，加处方量的磷酸盐缓冲液和 处方量的丙二醇溶液，旋转搅拌20min；
③上述混合液除去玻璃珠，加入处方量的维生素C，震荡均匀，适当超声；
④上述溶液过0.22μm微孔滤膜，即得无菌利奈唑胺醇质体。
(2)无菌空白凝胶的制备：
①称取处方量的聚卡波非，用适量的注射用水充分溶胀过夜，加1mol/L氢氧化钠溶液 调pH至4.5以上，使成凝胶状；
②将处方量的泊洛沙姆407，加入到上述凝胶，真空乳化机搅拌；
③将处方量的苯扎氯铵用少量纯化水稀释后加入到上述混合物，真空乳化机搅拌均匀；
④121℃、12分钟灭菌，冷却得无菌空白凝胶。
(3)利奈唑胺醇质体凝胶喷雾剂的制备：
在无菌条件下，将无菌的利奈唑胺醇质体与无菌空白凝胶按1:1体积比混合，再加注射 用水至全量，真空乳化机搅拌均匀，即得含4％利奈唑胺的醇质体凝胶。
在无菌条件下，将上述利奈唑胺醇质体凝胶组合物灌封于已消毒烘干的手动喷雾装置中， 即得利奈唑胺醇质体凝胶喷雾剂。