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硝酸氨基烷基酯的延长释放组合物.pdf

  • 上传人:000****221
  • 文档编号:8334919
  • 上传时间:2020-05-13
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  • 摘要
    申请专利号:

    CN201380055515.5

    申请日:

    20130822

    公开号:

    CN104869985A

    公开日:

    20150826

    当前法律状态:

    有效性:

    失效

    法律详情:

    IPC分类号:

    A61K9/70,A61K9/14,A61K9/20,A61K9/48

    主分类号:

    A61K9/70,A61K9/14,A61K9/20,A61K9/48

    申请人:

    心脏林克斯股份公司

    发明人:

    D.萨托,P.范坎,H.斯特克勒,A.谢哈格

    地址:

    瑞士巴塞尔

    优先权:

    12181465.1

    专利代理机构:

    中国专利代理(香港)有限公司

    代理人:

    初明明;万雪松

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    内容摘要

    本发明涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐(特别是硝酸2-氨基乙基酯)的延长释放组合物,和涉及与其它药学活性药物的固定剂量组合。硝酸2-氨基乙基酯不引起硝酸酯耐受性,但在生理系统中具有非常短的半寿期。

    权利要求书

    1. 硝酸氨基-C-C-烷基酯及其药学上可接受的盐的延长释放组合物,其中释放持续4-24小时。 2. 权利要求1的延长释放组合物,其中硝酸氨基-C-C-烷基酯选自硝酸4-氨基丁基酯、硝酸3-氨基丙基酯、硝酸2-氨基-1-甲基乙基酯和硝酸2-氨基乙基酯。 3. 权利要求1的延长释放组合物,其中硝酸氨基-C-C-烷基酯是硝酸2-氨基乙基酯。 4. 权利要求1-3中任一项的延长释放组合物,其中药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐。 5. 权利要求1-4中任一项的延长释放组合物,其在固定-剂量组合中还含有另一种药学活性化合物。 6. 权利要求5的延长释放组合物,其中其它药学活性化合物选自血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素酶抑制剂、肾素拮抗剂、β阻滞剂、钙通道阻滞剂、内皮素拮抗剂、他汀类药物、双胍类、格列酮类、磺脲类、SGLT2拮抗剂、DPP-4抑制剂、抗血栓药、抗血小板药、抗凝血剂、抗心绞痛药、血管扩张剂和醛甾酮拮抗剂。 7. 权利要求5的延长释放组合物,其中其它药学活性化合物选自缬沙坦、阿齐沙坦、mazisentan、西洛他唑、吡格列酮、西格列汀和利拉利汀。 8. 作为口服剂型的权利要求1-7中任一项的延长释放组合物,其中一种或多种活性成分被包埋在非离子聚合物基质中并任选地被包衣。 9. 权利要求8的延长释放组合物,其呈多颗粒的形式。 10. 权利要求8的延长释放组合物,其呈填充入硬胶囊中的多颗粒形式。 11. 权利要求8的延长释放组合物,其呈压制成片剂的多颗粒形式。 12. 权利要求8的延长释放组合物,其呈渗透药物递送系统的形式。 13. 权利要求5-7中任一项的延长释放组合物,其作为透皮贴剂。 14. 权利要求13的延长释放组合物,其呈粘附贴剂中的药物的形式。 15. 权利要求13的延长释放组合物,其呈贮库贴剂的形式。 16. 一种治疗动脉高血压、雷诺氏病、梅尼埃病或精氨基琥珀酸尿症(ASA)的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸2-氨基乙基酯的延长释放组合物。

    说明书

    发明领域

    本发明涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的延长释放组合物,和涉及与其它药学活性药物的固定剂量组合,以及使用这些组合物治疗疾病的方法。

    发明背景

    硝酸酯具有长的药物使用史,其引起血管扩张,从而增加和改善血液流动。硝酸酯的主要适应症为冠心病、心绞痛(胸痛)、肺动脉高压和充血性心力衰竭。有几种药物化合物已经上市并用于这些适应症。实例是硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯。

    目前上市的所有硝酸酯显示一个明显的缺点。尽管起初提议的剂量有效地引起血管扩张,但患者在一定时间后将产生耐受性(硝酸酯耐受性),且剂量必需不断增加。在某些增加的水平,毒性副作用将出现,阻止了药物的进一步的安全使用。

    到目前为止,已知仅有一种硝酸酯是不产生耐受性的,即AEN (硝酸2-氨基乙基酯)。相应的药物产品Nilatil?已由Pharmacia AB上市,但后来又从市场撤出。尽管AEN显示出优良的药理学特性,特别是不产生硝酸酯耐受性,但约2小时的短的半寿期需要频繁给药并导致高的峰谷比,这是不合乎需要的,因为它损害适宜的患者依从性。

    AEN在SE 168 308下得到保护,其用途在US 3,065,136下得到保护。

    根据改进的治疗效果、副作用的减少和患者的便利性,可用于持续药物释放的药物制剂成为药物的一个重要部分。活性药物的延长释放提供许多治疗优点,其中最重要的是药物血液水平长时间维持而波动极小。每个剂量的标准立即释放药物的问题是机体可获得的药物浓度立即达到高峰和随后快速下降。当药物浓度达到极高水平时,它促进不利的副作用,而当它保持在较低水平时,它不提供任何治疗益处。因此,需要的是以恒定的速率释放药物,从而维持药物浓度在治疗范围内并排除频繁给药的需要。延长释放装置的其它优点包括:递药至所需位点,减少剂量过大而具有副作用的危险,和借助于更有效的剂量的经济优势。

    在文献中发现几个描述在口服后不即刻释放活性药物的制剂的名称。用于药物评价和研究中心(工业指南,延长释放口服剂型:体外/体内相关性的发展、评价和应用;食品和药品管理局,药物评价和研究中心(CDER), 1997年9月)的文件的术语为“延长释放剂型”。其它名称有“持续释放制剂”、“控制释放制剂”或“长效制剂”。

    改变释放(Modified-release)的制剂可以单一或多个-单位剂型经口服给药。单一-单位制剂在单一片剂或胶囊中含有活性成分,而多-单位剂型包含为形成多-单位系统而合并成一个剂量单位的许多离散颗粒。多颗粒(Multiparticulates)可以不仅作为胶囊制剂,也可作为片剂存在。

    在基质装置中,活性剂作为聚合物基质中的分散体出现,并通常通过简单的压制或湿法制粒,接着压制聚合物/药物混合物而形成。基质制剂可能是用来控制药物释放的最常见的装置。

    在用来控制药物的系统递送的各种技术中,渗透药物递送是最引人关注和广泛应用的一种。渗透药物递送采用药物或其它溶质的渗透压以控制药物的递送。渗透药物递送系统提供明显的优势,其有助于这些系统的普及(Verma RK等, Drug Dev Ind Pharm 2000;26:695-708)。最有名的系统是那些最初由ALZA Corp.以商品名OROS?开发的那些系统。特别地,ODDS系统也被用于硝酸酯,如用于单硝酸异山梨醇酯(Verma RK等, Intl J of Pharmaceutics 2003;263:9-24)。

    已经研究了延长胃滞留系统以改进延长释放剂型的体内行为。基本概念是,在暴露于胃中程度不同的恒定环境时,剂型的体内释放将更加可控。这些剂型是基于一系列完全不同的概念,最近由Streubel A等, Expert Opin Drug Deliv 2006;3:217-233评述。

    皮肤是身体最大的器官并对外来分子的进入形成保护屏障。其尤其对水溶性化合物是不能渗透的,甚至是少量。然而,适度亲脂性药物通过皮肤被递送已有数年。自从1970年代早期,已进行大量努力以开发商业上可行的透皮制剂。已开发硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯、可乐定、芬太尼、吡罗昔康、酮洛芬、尼古丁、东莨菪碱、雌二醇、炔诺酮、左炔诺孕酮和睾酮的透皮贴剂制剂并在心血管、疼痛处理、戒烟、激素替代疗法和运动病市场中商业化。

    透皮药物递送绕过与口服递送药物有关的首过代谢,因此某些化合物从皮肤的递送可能需要比相应的口服剂量显著更小量的药物,潜在地减少剂量-相关的副作用。

    传统上,在口服后具有首过代谢问题的低剂量药物一直是用于透皮递送的理想候选者。因此对药物增加的皮肤渗透率是一个挑战,为实现治疗功效的目标流量率,必须克服这一挑战。在过去的二十年期间的研究已经鉴定了数百种用于克服皮肤屏障性质的新技术。几乎所有这些技术使用化学品、声、光、热、微针和电流突破顶层防渗屏障角质层。

    发明概述

    本发明涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯(特别是硝酸2-氨基乙基酯)及其药学上可接受的盐的延长释放组合物。

    本发明还涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯(特别是硝酸2-氨基乙基酯)及其药学上可接受的盐与其它药学活性药物的固定剂量组合。

    本发明还涉及一种使用单独或与其它药学活性药物组合的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯的延长释放组合物治疗疾病的方法。

    附图简述

    图1: 基于乙基纤维素包衣的AEN甲苯磺酸盐(Ph. Eur.;桨, pH 6.8, 37℃)的5种不同制剂的溶出曲线。

    水平轴:时间(小时)。垂直轴:从制剂1、2、3、4和5分别溶出的AEN甲苯磺酸盐的%。制剂描述于实验部分。

    图2: 具有乙基纤维素和Kollicoat SR的双层的AEN甲苯磺酸盐(Ph. Eur.;桨, pH 6.8, 37℃)的2种制剂的溶出曲线。

    水平轴:时间(小时)。垂直轴:从制剂6和7分别溶出的AEN甲苯磺酸盐的%。制剂描述于实验部分。

    图3:以100 mg/kg施用制剂6给药的小猎兔犬的AEN甲苯磺酸盐的血浆浓度。

    水平轴:时间(小时)。垂直轴:血浆浓度(ng/ml)对数图。得自3只不同犬(犬1、犬2和犬3)的数据。

    图4:以10 mg/动物施用制剂7给药的小猎兔犬的AEN甲苯磺酸盐的血浆浓度。

    水平轴:时间(小时)。垂直轴:血浆浓度(ng/ml)对数图。

    图5:AEN甲苯磺酸盐、缬沙坦和AEN甲苯磺酸盐/缬沙坦组合对L-NAME处理的SHR大鼠血压的药理学活性。

    柱1:AEN甲苯磺酸盐(0.5 mg/kg/h),柱2:缬沙坦(单次剂量5 mg/kg),柱3:AEN甲苯磺酸盐(0.5 mg/kg/h)加缬沙坦(单次日剂量5 mg/kg)。

    阴影线条:1周后相比对照的血压降低;黑色实心条:2周后相比对照的血压降低。垂直轴:血压降低(mm Hg)。

    发明详述

    本发明涉及呈游离碱或药学上可接受的盐形式的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯的延长释放组合物。

    C2-C6-烷基是由2-6个碳原子构成的烷基,特别是乙基、丙基、丁基、戊基和己基。烷基可以是线性的,如正-丙基、正-丁基、正-戊基和正-己基,或支链的,例如异-丙基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、异-戊基、1-或2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、叔-戊基和相应的支链己基,如异-己基和1、2和3-甲基-戊基。

    硝酸C2-C6-烷基酯有时也称为C2-C6-链烷醇硝酸酯,更清楚地指明硝酸酯是硝酸与相应的链烷醇所成的酯,或也称为硝基-氧链烷(nitro-oxyalkane)。在本发明的上下文中,应理解在硝酸烷基酯中,硝酸酯官能团经氧原子共价连接于烷基残基。

    在硝酸氨基-C2-C6-烷基酯中,如果完全可能的话,氨基和/或硝酸酯官能团可在伯、仲或叔位。优选地,氨基不与硝酸酯官能团结合于同一碳原子上。更优选地,氨基和硝酸酯官能团二者在伯位,例如硝酸2-氨基乙基酯、硝酸3-氨基-丙基酯、硝酸4-氨基丁基酯、硝酸5-氨基戊基酯、硝酸6-氨基己基酯、硝酸3-氨基-2-甲基丙基酯和硝酸3-氨基-2,2-二甲基丙基酯。然而,也考虑其它取代模式,例如硝酸2-氨基-1-甲基乙基酯、硝酸3-氨基-1-甲基丙基酯、硝酸2-氨基-1,1-二甲基乙基酯、硝酸2-氨基丙基酯、硝酸2-氨基丁基酯和硝酸2-氨基-3-甲基丁基酯。

    优选的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯是硝酸4-氨基丁基酯、硝酸3-氨基丙基酯、硝酸2-氨基-1-甲基乙基酯和硝酸2-氨基乙基酯,特别是硝酸4-氨基丁基酯和硝酸2-氨基乙基酯。最优选的是硝酸2-氨基乙基酯(AEN),也称为硝乙醇胺(itramine)。

    硝酸C2-C6-烷基酯的药学上可接受的盐为药理学上可接受的非毒性无机和有机酸的酸加成盐。优选的药学上可接受的盐有乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate) (苯磺酸盐(benzenesulfonate))、溴化物、氯化物、樟脑磺酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllinate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethenedisulfonate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、2-羟基乙磺酸盐、2-羟基-2-苯基乙酸盐、碘化物、乳酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)(甲磺酸盐(methanesulfonate))、甲基硫酸盐、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、硝酸盐、硬脂酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)。

    最优选的药学上可接受的盐为硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐和甲苯磺酸盐,特别是甲苯磺酸盐。

    因此,本发明的目的是提供允许每日一次或两次给予药品的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的延长释放组合物。

    当本文所用的术语“延长释放”涉及本发明的组合物或包衣或包衣材料或用于任何其它上下文中时,意指并非即刻释放的释放,而是指经历一个预定的、最多24小时的较长时间段,例如4-24小时,如6-24小时,优选地12-24小时的释放。释放特征和释放时间根据标准方法测定,如Ph. Eur., 在pH 6.8和37℃下用桨的水溶液中的那些方法。

    释放硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的延长释放特征可通过改变各个制剂成分的组成(包括改变可存在的任何赋形剂和包衣或还有透皮贴剂层)而变化。特别是活性成分的释放可通过改变延长释放包衣的组成和/或量来控制,如果这样的包衣存在的话。如果超过一种延长释放成分存在,则用于这些成分的每一种的包衣或基质形成剂可以是相同或不同的。类似地,当延长释放由延长释放基质材料支配时,活性成分的释放可经所用的延长释放基质材料的选择和量来控制。然而,使用离子交换树脂作为延长释放基质材料被从本发明中排除。

    当延长释放成分包含改变释放的基质材料时,可使用任何合适的延长释放基质材料或延长释放基质材料的合适组合(离子交换树脂除外)。这样的材料是本领域技术人员已知的。如本文所用的术语“延长释放基质材料”包括亲水性聚合物、疏水性聚合物及其混合物,其能够改变分散于其中的活性成分的体外和体内释放。

    在优选的实施方案中,本发明的延长释放组合物将提供在6小时、12小时、更优选24小时期间硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的程度不同的恒定血浆水平。在固定剂量组合产品的情况下,从给予单一剂量单位产生的这样的血浆分布是特别有利的,而不需要给予两个剂量单位。

    本发明的一个目的是提供一种延长释放口服剂型。

    对于口服剂型,可使用以所需方式改变活性成分的释放的任何包衣材料。特别是,适用于本发明的实践的包衣材料包括但不限于聚合物包衣材料,例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、铵基甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio methacrylate copolymer)如在商标名Eudragit? RS和RL下出售的那些、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物如在商标名Eudragit? S和L下出售的那些、聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、虫胶;水凝胶和凝胶形成材料,例如羧基乙烯基聚合物、藻酸钠、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉、和纤维素基交联聚合物(其中的交联度是低的,以致促进水的吸附和聚合物基质的膨胀)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、几丁质、氨酰基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit? RS-PM)、支链淀粉、胶原蛋白、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠。

    在本发明的一个特定实施方案中,使用非离子基质材料。

    如将为本领域技术人员理解的,赋形剂如增塑剂、润滑剂、溶剂等可加入到包衣中。合适的增塑剂包括,例如,乙酰化单甘油酯、丁基邻苯二甲酰丁基羟乙酸酯、酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙基邻苯二甲酰乙基羟乙酸酯、甘油、丙二醇、三醋精、柠檬酸酯、三丙酸甘油酯(tripropionin)、二醋精、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰单甘油酯、聚乙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、多元醇、乙酰柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苄基酯、邻苯二甲酸二己基酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸酯(epoxidized tallate)、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己基酯、邻苯二甲酸二正辛基酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、偏苯三酸三-2-乙基己基酯、己二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、壬二酸二-2-乙基己基酯和癸二酸二丁酯。

    对于口服剂型,活性成分以所需方式的延长释放可通过将药物包埋在基质中获得。在基质装置中,活性剂作为在聚合物基质中的分散体出现并典型地通过聚合物/药物混合物的简单压制、通过其在普通溶剂中溶解或熔融造粒而形成。基质制剂对于本发明的活性成分的控制释放是特别优选的,因为与其它装置比较,它们的制备是相对容易的。

    在可用于延长药物释放的许多口服剂型中,基质片剂(如通过直接压制聚合物混合物所获得的)是优选的。考虑的基质材料是生物相容的天然聚合物,如HPMC、HEMC、EHEC、HMHEC、CMHEC、甲基纤维素、瓜尔胶、果胶、琼脂、藻胶、胶凝胶(gellan gum)、黄原胶、阿拉伯树胶、淀粉和改性淀粉、角叉菜胶、直链淀粉等。离子交换树脂从本发明的范围排除。

    考虑为基质材料的特殊的可溶胀亲水性聚合物为聚-(羟基链烷醇甲基丙烯酸酯) (MW 5 kD-5,000 kD)、聚乙烯吡咯烷酮(MW 10 kD-360 kD)、阴离子和阳离子水凝胶、具有低乙酸酯残基的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的可溶胀混合物;马来酸酐和苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物;果胶(MW 30 kD-300 kD)、多糖如琼脂、阿拉伯树胶、梧桐树胶、黄蓍胶、藻胶和瓜尔胶、聚丙烯酰胺、Polyox?聚环氧乙烷(MW 100 kD-5,000 kD)、AquaKeep?丙烯酸酯聚合物、聚葡聚糖的二酯、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙醇酸淀粉钠(如Explotab?;Edward Mandell Co. Ltd.)。

    考虑的其它特殊的亲水性聚合物有多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、聚环氧乙烷(如Polyox?、Union Carbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、胶原蛋白、淀粉、麦芽糊精、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸的共聚物或甲基丙烯酸(如Eudragit?)、其它丙烯酸衍生物、脱水山梨醇酯、天然树胶、卵磷脂、果胶、藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钙和/或藻酸钾、藻酸丙二醇酯、琼脂和树胶如阿拉伯树胶、梧桐树胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、硬葡聚糖(scleroglucan)及其混合物和共混物。

    适合于本发明实践的优选的改变释放基质材料为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基烷基-纤维素如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、烷基纤维素如甲基纤维素和乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、聚烷基甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯,及其混合物。

    另一个目的是提供一种多颗粒(multiparticulate)延长释放组合物。

    如本文所用的术语“颗粒”指一种物质状态,其特征在于存在离散的颗粒、丸粒、珠粒、细粒或小药片(“微-片”),不论其形状或形态。

    如本文所用的术语“多颗粒”意指多个离散的(或聚集的)颗粒、丸粒、珠粒、细粒、小药片或其混合物,不论其形状或形态。术语“多颗粒”包括尺寸小于5 mm的每一个亚单位,如丸粒、细粒、糖种子(sugar seeds) (极品(non-pareil))、微片、粉末和晶粒,其中药物被截留在核心中或被围绕核成层。

    虽然用单一-单位剂型和多-单位剂型可获得类似的体外药物释放特征,但后者提供几个优于单一-单位系统如非-崩解片剂或非-崩解胶囊的优点,并代表本发明的优选的实施方案。

    本发明的多颗粒被填充入胶囊或压制成片剂。片剂允许插入刻痕,使得可能将其剂量细分,且仍然维持多颗粒制剂的延长释放特性。多颗粒由于其尺寸小而提供许多优于单一-单位系统的优点。它们较少依赖于胃排空,导致患者之间和患者内在胃肠运输时间方面的较小的变异性。它们还更好的分散且不太可能导致局部问题。其它优点包括通过改变单位中的多颗粒的数目调整剂量单位的规格,通过将它们分开在不同多颗粒中给予在单一剂量单位中的不相容药物,和组合具有不同药物释放速率的多颗粒以获得所需的总体释放特征。在多单位系统中,总药物剂量分开到组成该系统的多颗粒中。几个单位的失败可能没有单一-单位系统的失败的同样后果,在单一-单位系统中失败可能导致药物的剂量倾泻。

    本发明的又一个目的是提供硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的单一-单位延长释放片剂-、薄膜包衣的片剂-或硬胶囊制剂。术语“硬胶囊”包括任何类型的硬胶囊,其由明胶或不同材料如羟丙甲纤维素和胶凝胶(Vcaps?)或支链淀粉和角叉菜胶(NPcaps?)制得。

    本发明的另一个目的是提供一种渗透控制的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的口服剂型。来自渗透药物递送系统的药物递送在肠道内不受不同生理因素的影响。渗透药物递送系统(ODDS),除了维持血浆浓度在治疗范围内,还防止血浆浓度的突然升高(这可产生副作用)和血浆浓度的急剧下降(这可降低药物的效果)。考虑了使用常规片剂作为芯的单层芯渗透泵。初级渗透泵(EOP)和受控的孔隙率(OP)是该技术的两个不同的实施方案。进一步优选的是基于所谓的使用双层内核(多-层芯渗透泵)的“推-拉式系统”的剂型。

    本发明的其它目的是提供硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的透皮药物递送系统,该系统还含有在如下所述的固定-剂量组合中的另一种活性成分,连续释放活性药物经约24小时或更长的时间窗,如长达7天。

    硝酸氨基-C2-C6-烷基酯的皮肤渗透率受化学增强剂的正面影响,所述化学增强剂例如共溶剂如乙醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、吡咯烷酮、二甲亚砜、月桂氮                                                酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)等、表面活性剂、脂肪酸酯如聚乙二醇单月桂酸酯和萜类如薄荷醇。优选的皮肤渗透促进剂是月桂氮酮和月桂氮酮衍生物,和油酸及其酯,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基和甘油基酯、(N,N-二甲基氨基)乙酸十二烷基酯和(N,N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯,和2-正壬基-1-3-二氧戊环。最优选的皮肤渗透促进剂是油酸及其酯、(N,N-二甲基氨基)-乙酸十二烷基酯和(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯、和2-正壬基-1-3-二氧戊环。渗透促进剂通过短暂改变顶部皮肤屏障层促进药物通过皮肤的递送。

    已考虑多种透皮技术,包括贮库贴剂、基质贴剂、穿孔装置和离子电渗装置。优选药物粘附(drug-in-adhesive)贴剂和贮库贴剂。药物粘附贴剂混合粘合剂和药物在单一的层中,使得其制造成本减少。这样的贴剂可使用数天,如最多7天,是重量轻且薄的,且可以是相当小和半透明的。

    穿孔技术和离子电渗递送与硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的延长释放递送无关,但对于与显示极低渗透通过人类皮肤的其它药物的固定剂量组合疗法具有重要性。

    药物粘附系统将硝酸氨基-C2-C6-烷基酯掺入到载体如聚合物基质和/或压-敏粘附剂,例如硅酮粘附剂、硅酮橡胶、丙烯酸粘附剂、聚乙烯、聚异丁烯、聚氯乙烯、尼龙等制剂中。压-敏粘附剂必须有效地粘附到皮肤并允许药物从载体通过皮肤迁移并进入患者的血流中。硝酸氨基-C2-C6-烷基酯被直接地掺入在单一层中的粘附剂中,或备选地,溶于聚合物基质直至达到其饱和浓度。任何另外药物保持分散在基质中。当药物迁移过皮肤和由此从基质表面移出时,更多的药物因回应表面的浓度下降而从内部向外扩散。因此,释放速率并不随着时间的推移而为恒定的,而是随着药物浓度的下降逐渐降低。

    贮库贴剂包含贮库或袋,其容纳包封在凝胶中的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯。一个保护密封层覆盖贴剂的内容物。可渗透薄膜允许硝酸酯以控制的速率流过。

    为了改进从透皮装置的递送速率,考虑了一种特殊的单一-聚合物基质或可溶性(易混溶的)聚合物的共混物。考虑的聚合物为以上对口服药物形式列出的那些。

    药物粘附贴剂通过以下顺序制备:将适宜量的粘附剂溶于容器中的溶剂。加入硝酸氨基-C2-C6-烷基酯或其药学上可接受的盐并溶于/分散于聚合物混合物中,并加入任选的共溶剂和增强剂。将该溶液以控制的规定厚度涂覆到保护的释放内层上。然后使包衣的产物通过烘箱以驱除挥发性溶剂。使在释放内层上的干燥产物结合背衬材料并绕成卷以便存储。然后将薄膜卷切成所需的尺寸并包装。

    本发明的另一个目的是提供硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐和另外的药理活性药物的一种固定剂量组合,从而使硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐以延长释放形式提供,而另外的药物优选呈即刻释放的形式。

    对与硝酸氨基-C2-C6-烷基酯组合治疗是有用的任何药学活性化合物可结合在本发明的固定-剂量组合中。属于这一类的化合物有:

    沙坦类(血管紧张素受体阻滞剂,ARB’s)、血管紧张素酶抑制剂(ACE-I)、肾素拮抗剂和其它类型的抗高血压药物(如β阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB’s),用于治疗动脉高血压;

    内皮素拮抗剂如波生坦、mazisentan和用于治疗肺动脉高压的其它药物;

    他汀类药物和指示用于治疗异常脂血症的其他药物,尤其是降低LDL胆固醇的药物;

    双胍类如二甲双胍,噻唑烷二酮类(格列酮类)如吡格列酮或阿格列扎,磺脲类如格列本脲和格列美脲,SGLT2拮抗剂如达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)和依帕列净(empagliflozin),二肽基肽酶-(DPP)-4抑制剂如西格列汀、维格列汀、沙格列汀和利拉利汀(linagliptin),和指示用于治疗和预防糖尿病和/或糖尿病并发症的任何其它口服药物;

    抗血栓药、抗血小板药、抗凝血剂和指示用于治疗或预防血栓形成或其它凝血病的其它药物;

    抗心绞痛药如β阻滞剂、钙通道拮抗剂(CCB’s)、雷诺嗪、伊伐布雷定和用于治疗稳定的慢性心绞痛的其它药物;

    血管扩张剂如肼屈嗪、西洛他唑和指示用于治疗外周动脉疾病或高血压或急性或慢性心力衰竭(CHF)或血管疾病的其他磷酸二酯酶III抑制剂(PDE III);和

    醛甾酮拮抗剂如螺内酯、依普利酮和指示用于治疗慢性心力衰竭(CHF)或慢性肾病或肺动脉高压的醛甾酮合酶抑制剂(ASI’s)。

    须理解的是,这个列表仅仅为描述或提供各种可用于与硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐组合的药学活性化合物的目的而做出。该列表并不打算限制本发明的范围。因此,临床上合理的用于组合疗法的所有此类药学活性化合物均在本发明的范围内。

    用于与硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的固定剂量组合的优选药学活性化合物有缬沙坦、阿齐沙坦、mazisentan、西洛他唑、吡格列酮、西格列汀和利拉利汀,特别是缬沙坦、西洛他唑和吡格列酮。

    硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐(按游离碱计算)优选地以从0.01至100 mg的量,优选地以从0.1至50 mg的量存在于组合物中。

    在固定剂量组合产品的情况下,硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐与第二种药学活性药物的比率可以在宽泛围内变化。此外,对于硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐和第二种药物的给定性质组合,可以选择不同的比率,以对患者的个别需要进行调整。

    本发明的又一个目的是提供一种固定剂量组合,从而多单位的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐和多单位的另外的药物被混合并填充入硬胶囊中。在这种情况下,其它的药物可以本领域技术人员已知的传统颗粒形式存在。

    本发明的另一个目的是提供一种固定剂量组合,从而多单位的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐和含有另外药物的粉末或颗粒被混合并压制成片剂。这些片剂可进一步经薄膜-包衣以提供本领域技术人员已知的优点,例如避免不愉快的味道,或提供一种独特的颜色。

    本发明的还一个目的是提供一种固定剂量组合,其中具有延长释放特征的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐的单一单位制剂用含有另外药物的粉末或颗粒压制-包衣。产生的片剂可再次用薄膜-包衣。

    本发明的还一个目的是提供硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐和另外的药理活性化合物的一种固定剂量组合透皮药物递送系统,经约12-24小时或更长的时间窗连续释放两种活性药物。

    本发明的还一个目的是提供一种固定剂量组合,由此硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐在一个剂型中提供,而另外的药物以另一种剂型提供,且两种剂型以带有一起使用两种剂型的说明书的试剂盒提供。特别地,硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐可以呈上述的剂型,而另外的药物呈特别适合于所述另外的药物的标准剂型。硝酸氨基-C2-C6-烷基酯和另外的药物两者可以合适的口服制剂提供,或硝酸氨基-C2-C6-烷基酯在透皮药物递送系统中,而另外的药物在合适的口服制剂中。

    本发明还涉及一种使用单独或与其它药学活性药物组合的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯的延长释放组合物来治疗疾病的方法。优选的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯是以上指定的那些,特别是硝酸2-氨基乙基酯(AEN),又名为硝乙醇胺。

    特别是本发明涉及一种治疗动脉高血压、雷诺氏病(Raynaud’s disease)、梅尼埃病(morbus Menière)或精氨基琥珀酸尿症(ASA)特别是精氨基琥珀酸尿症(argininosuccinic aciduria)的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯特别是硝酸2-氨基乙基酯的延长释放组合物。

    此外,本发明涉及使用硝酸氨基-C2-C6-烷基酯与其它已知治疗特定疾病的药学活性药物组合的延长释放组合物治疗所述疾病的方法,从而增加治疗的效率并允许在与硝酸氨基-C2-C6-烷基酯组合使用时减少其它药学活性药物的剂量。

    在一个实施方案中,本发明涉及一种治疗动脉高血压的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯、特别是硝酸2-氨基乙基酯与沙坦、血管紧张素酶抑制剂、肾素拮抗剂或其它抗高血压药物组合的延长释放组合物。

    在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗肺动脉高压的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯、特别是硝酸2-氨基乙基酯与内皮素拮抗剂组合的延长释放组合物。

    在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗异常脂血症的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯、特别是硝酸2-氨基乙基酯与他汀类药物或其它降低LDL胆固醇药物组合的延长释放组合物。

    在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗糖尿病或糖尿病并发症的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯、特别是硝酸2-氨基乙基酯与双胍、噻唑烷二酮、磺脲(sulfonurea)、SGLT2拮抗剂或二肽基肽酶-4抑制剂组合的延长释放组合物。

    在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗或预防血栓形成或其它凝血病的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯、特别是硝酸2-氨基乙基酯与抗血栓药、抗血小板药或抗凝血药组合的延长释放组合物。

    在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗稳定的慢性心绞痛的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯、特别是硝酸2-氨基乙基酯与β阻滞剂、钙通道拮抗剂、雷诺嗪或伊伐布雷定组合的延长释放组合物。

    在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗外周动脉疾病、高血压、急性或慢性心力衰竭或血管疾病的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯、特别是硝酸2-氨基乙基酯与肼屈嗪、西洛他唑或磷酸二酯酶III抑制剂组合的延长释放组合物。

    在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗慢性心力衰竭、慢性肾病或肺动脉高压的方法,其包括给予治疗有效量的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯、特别是硝酸2-氨基乙基酯与螺内酯、依普利酮或醛甾酮合酶抑制剂组合的延长释放组合物。

    作为单一疗法或与其它活性成分的组合疗法在延长释放组合物中应用的硝酸2-氨基乙基酯的优选剂量,对于约70 kg的人患者是6-50 mg/日,优选10-25 mg/日。

    实施例

    实施例1:基于成层技术制备的糖球的多颗粒

    实施例1a:硝酸2-氨基乙基酯(AEN)甲苯磺酸盐

    实施例1b:硝酸4-氨基丁基酯甲苯磺酸盐

    *)包括薄膜-形成聚合物、增塑剂和稳定剂。

    使AEN甲苯磺酸盐或硝酸4-氨基丁基酯甲苯磺酸盐分别悬浮于聚乙烯吡咯烷酮K-30的水溶液中(约15%固体)。适当大小的糖球用AEN甲苯磺酸盐-聚乙烯吡咯烷酮悬浮液或硝酸4-氨基丁基酯甲苯磺酸盐-聚乙烯吡咯烷酮悬浮液在流化床设备中分别成层,使成层的球体彻底干燥。在流化床设备中施用Opadry?的密封包衣,接着施用乙基纤维素的延长释放层(Surelease?分散液的形式)。然后施加Opadry?的最外层包衣。包衣的多颗粒于60℃固化12小时,以确保聚合物粒子聚结以在延长释放多颗粒上形成光滑的膜。约210 mg的量的最终珠粒被填充入“2”号尺寸的硬胶囊中。

    实施例2:基于成层技术制备的微晶纤维素球粒的AEN多颗粒

    使AEN甲苯磺酸盐悬浮于羟丙甲纤维素和聚乙二醇的含水-乙醇溶液中(约20%固体)。适当大小的微晶纤维素球用AEN甲苯磺酸盐-羟丙甲纤维素-聚乙二醇悬浮液在流化床设备中成层,使成层的球体彻底干燥。在流化床设备中施用羟丙基纤维素的密封包衣(用癸二酸二丁酯增塑),接着施用EUDRAGIT RL/RS 30D的延长释放层(用柠檬酸三乙酯增塑,并含有抗粘剂滑石粉)。然后施加Opadry?的最外层包衣。包衣的多颗粒于60℃固化12小时,以允许聚合物粒子聚结以在延长释放珠粒上形成光滑的膜。251.5 mg的量的最终珠粒被填充入“1”号尺寸的硬胶囊中。

    实施例3:基于通过挤出-滚圆技术制备的球粒的AEN多颗粒

    混合AEN甲苯磺酸盐、AVICEL RC-591和乳糖粉末并用纯化水揉捏。通过0.65 mm挤出湿块。产生的挤出物被打碎并在适当的滚圆机(spheronizer)中滚圆。在流化床干燥机中彻底干燥湿球。在流化床设备中施用羟丙基纤维素的密封包衣(用三醋精增塑)。接着施用EUDRAGIT? NE 30 D、羟丙甲纤维素的延长释放层(用聚山梨醇酯80增塑,并含有抗粘剂滑石粉)。最后施加Opadry?的外层包衣。包衣的多颗粒于40℃固化24小时,以允许聚合物粒子聚结以在延长释放珠粒上形成光滑的膜。将169.76 mg的量的最终珠粒与0.24 mg硬脂酸镁简单混合,并将混合物以170.0 mg填充到“2”号尺寸的硬胶囊中。

    实施例4:基于微片的AEN多颗粒

    第一选项是经湿法制粒法制备片剂。混合AEN甲苯磺酸盐、含水乳糖、玉米淀粉和聚乙烯吡咯烷酮K-30。混合物用纯净水湿法制粒、干燥和校准。使干颗粒与滑石粉和硬脂酸镁混合并压制成10 mg的双-半径、两面凸的片核(2.0 mm直径)。

    作为选择,通过直接压制法制备片剂。紧密混合AEN甲苯磺酸盐和乳糖。将部分混合物与AEROSIL、硬脂酸和硬脂酸镁简单预混合。将两种混合物简单混合并如上压制成片剂核。

    薄膜包衣料 mg % (干物质) 片剂核 120.00 82.76 Opadry? II Clear (密封包衣) 6.00 4.14 乙基纤维素水性分散液(Surelease) (25%分散液) 60.80 10.48 Opadry? II Clear (孔形成剂) 3.80 2.62 水, 纯化的 q.s.   总计 145.00 100.00

    为防止与药物的任何相互作用,在一个侧通风锅中,将内核用Opadry密封包衣料包衣。将Surelease的延长释放包衣与纯净水和作为孔形成剂的Opadry II Clear混合。在一个侧通风锅中再次应用包衣溶液/悬浮液。将最终片剂于40℃固化24小时以允许胶乳颗粒的聚结。将12粒包衣的微片填充入硬胶囊中以提供最终产物。

    实施例5:作为多颗粒的AEN与缬沙坦的固定剂量组合,填充入硬胶囊中

    缬沙坦可以80 mg-320 mg/日的剂量范围使用,一天给药一次。6 mg剂量的AEN多颗粒示于实施例3中。通过如下的挤压/滚圆制备为即刻释放、高浓度的球粒的缬沙坦多颗粒。

    混合缬沙坦、AVICEL PH-101、乳糖粉末和聚乙烯吡咯烷酮并用纯净水揉捏。通过0.65 mm挤出湿块。产生的挤出物被打碎并在适当的滚圆机中滚圆。在流化床干燥机中彻底干燥湿球。在流化床设备中施用羟丙基纤维素的密封包衣(用聚乙二醇增塑)。将169.76 mg的量的实施例3的AEN球粒、123.0 mg缬沙坦球粒和0.24 mg硬脂酸镁简单混合,并将混合物以170.0 mg填充到“0”号尺寸的硬胶囊中。

    实施例6:作为基于微晶纤维素球粒的多颗粒的AEN与西洛他唑的固定剂量组合,压制成层片剂。

    西洛他唑的推荐剂量是100 mg BID。在共同给予CYP3A4和CYP2C19的某些抑制剂期间应该考虑50 mg BID的剂量。实施例3描述了用于固定剂量组合产品的AEN延长释放制剂。剂量5.0 mg AEN相当于42.44 mg的实施例3的球粒。

      mg % (干物质) AEN甲苯磺酸盐球粒(根据实施例3) 42.44 19.29 西洛他唑(微细粉末) 50.00 22.73 AVICEL PH-101 75.00 34.09 改性的喷雾干燥乳糖(Fast Flo?乳糖) 27.26 12.39 交聚维酮(Kollidone CL) 22.00 10.00 滑石粉 2.20 1.00 硬脂酸镁 1.10 0.50 总计 220.00 100.00

    紧密混合西洛他唑、AVICEL PH-101、改性的喷雾干燥乳糖和交聚维酮。将部分该混合物与滑石粉和硬脂酸镁简单预混合。将剩余的部分与实施例3的AEN甲苯磺酸盐球粒共混。将含滑石粉和硬脂酸镁的预混物,和含球粒的剩余混合物简单共混。将最终混合物在压片设备上,使用预-压制台压制成圆柱双凸片剂。

    实施例7:基于亲水性聚合物的AEN单一-单位基质片剂

    以下实施例使用类似于US 5,135,757 (TimeRx?, Penwest)的技术。

    将黄原胶、刺槐豆胶和乳糖在高剪切混合器内紧密共混。加入纯净水,并揉捏团块直至出现功耗急剧上升。此后校准团块,在流化床干燥机中干燥并通过20目筛。将干燥的颗粒在一个V-锥形搅拌机中与AEN甲苯磺酸盐紧密混合。将一小部分该混合物与滑石粉和硬脂酸镁简单共混。此后,将该预混物和剩余的物质简单混合以提供即压型团块。将该团块压制成带有刻痕的椭圆形双凸片剂,其可通过任何适当的味道掩蔽薄膜包衣料进行薄膜-包衣。

    实施例8:包含AEN的渗透控制口服递送系统("推-拉式")

    药物层

    混合AEN甲苯磺酸盐、聚环氧乙烷和氯化钠并在流化床设备中,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。使颗粒状的干燥团块通过筛。将一部分团块与丁羟甲苯和硬脂酸镁简单预混合,此后将这两部分混合。

    推入层

    混合氯化钠和氧化铁并通过筛。将该混合物和聚环氧乙烷在流化床设备中,用羟丙甲纤维素水溶液造粒。干燥后,通过适当的筛校准颗粒。将一部分颗粒、丁羟甲苯和硬脂酸镁预混合短的时间,此后与剩余的团块共混。

    层片剂

    在一个层压片机上,以低压力将药物层压制成第一层。在进料推入层后,以标准压制力将片剂压制成具有双曲率半径的圆柱状双凸核。

    半透膜

    在一个具有适当的防爆措施的侧通风锅中,将醋酸纤维素和聚乙二醇在丙酮/水中的溶液喷洒到核上。在设备中充分干燥包衣的核。

    激光打孔

    将包衣的核送入激光打孔设备中并定向以使得药物层稳定地定位在同一方向。通过合适强度的激光脉冲,穿过半透膜包衣钻出连接药物层与系统外部的出口通道。进行最终的干燥过程以去除包衣过程中的任何残留的溶剂。

    实施例9:AEN与缬沙坦的固定剂量组合,作为压制包衣片剂

    用即刻释放的缬沙坦压制包衣单一-单位AEN亲水性基质片剂。

    将缬沙坦、乳糖、玉米淀粉和聚乙烯吡咯烷酮K-90在高剪切混合器中预混合,此后用纯净水揉捏。使湿块通过带有铲刀的旋转筛并在流化床中干燥。校准干燥颗粒以破碎较大凝聚体。简单预混合玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠(A型)和硬脂酸镁。合并这两部分并简答混合,以提供用于压片的最终团块。在装配有3个填充台的压片机上,在“1”台上,给予第一部分缬沙坦混合物并以低压力预压制成软层。在“2”台,将AEN甲苯磺酸盐亲水性基质片剂进料到在“1”台制备的层中。最后,在“3”台,给予残余量的缬沙坦混合物,并以正常压片压力压制最终的双凸圆柱状压制-包衣的片剂。

    实施例10:用于AEN的透皮贮库型贴剂

    贮库凝胶:

    包含26 wt.% AEN、2 wt.%羟丙基纤维素和95 wt.%醇USP [乙醇96% EP]的贮库凝胶通过使AEN溶于醇中并在混合下加入羟丙基纤维素制备。AEN凝胶载荷是21 mg/cm2。

    粘附组合物:

    通过以1:1.25:2的重量比混合高分子量聚异丁烯(PIB) (MW 1,200 kD)、低分子量聚异丁烯(MW 35 kD)和轻矿物油制备粘附剂组合物。使一层50 μm厚度的PIB粘附剂流延到75 μm厚的硅化聚乙烯对苯二甲酸酯释放衬垫的薄膜上。产生的两层子组件层的粘附侧被层压到乙烯-乙酸乙烯酯(EVA) (9% VA)的50 μm薄膜上。

    最终递送系统:

    将胶凝的AEN-乙醇混合物置于EVA膜。将包含铝化的聚乙烯对苯二酸酯与EVA热封包衣料的背衬膜放置在凝胶上并用旋转热封机热封到EVA共聚物。使用圆形冲头从层压层对最终系统冲孔并置于密封的袋中以防止挥发性成分损失。

    实施例11:用于AEN的透皮基质型贴剂

    干燥粘附剂的制备:

    通过用特殊粘附剂共聚物的溶液以500 μm的厚度涂布在释放内衬上制备干燥粘附剂。包衣释放内衬经烘箱干燥以除去溶剂并减少残余的单体的量。干燥的粘附剂被剥离释放内衬并存储在一个容器中。

    聚丙烯背衬的制备:

    以多-步骤程序处理纺粘聚丙烯非织造网(作为LUTRASIL? LS-4460获得),以产生背衬层。

    AEN甲苯磺酸盐透皮递送装置的制备:

    将乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA 64)的异丙醇溶液,和粘合剂(干燥的90/10丙烯酸异辛基酯/丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯和异丙醇的混合物中共混,以提供均匀的包衣料制剂。制剂通过挤压模具被涂布在释放内衬上(3M Scotchpak? 1022释放内衬)。包衣释放内衬经烘箱干燥。将以上制备的聚丙烯背衬层压到包衣的内衬上。将层压物模切成贴片。

    实施例12:用于延长释放的基于有机乙基纤维素包衣的硝酸2-氨基乙基酯(AEN)甲苯磺酸盐球粒制剂

    制剂号 1 2 3 4 5   % % % % % AEN甲苯磺酸盐 32.62 30.51 28.65 1.53 1.53 糖淀粉球(0.8-1.00 mm) 45.81 42.85 40.24 76.66 76.66 聚乙烯吡咯烷酮K25 0.82 0.76 0.72 0.08 0.08 乙基纤维素 9.52 11.87 13.94 9.97 9.97 滑石粉 9.52 11.87 13.94 9.97 9.97 柠檬酸三乙酯 1.71 2.14 2.51 1.79 1.79

    使AEN甲苯磺酸盐溶于含有溶解的聚乙烯吡咯烷酮K25的纯净水中(约25.9%固体)。适当大小的糖淀粉球用AEN甲苯磺酸盐-溶液在流化床设备中成层,在约46℃的温度下,在流化床中干燥成层的球粒。在第二个步骤中,将含有作为抗粘剂的滑石粉和作为增塑剂的柠檬酸三乙酯的乙基纤维素的有机溶液(N10型在异丙醇中, 供应商:Shin-Etsu)喷洒到在流化床系统中的API球粒上。最后,于36℃在流化床系统中干燥包衣的球粒约5 min。

    溶出研究的结果(Ph. Eur.;桨, pH 6.8, 37℃)示于图1中。

    实施例13:通过成层技术,用乙基纤维素水溶液和乙基纤维素水溶液和Kollicoat SR的双层制备的基于糖淀粉球的AEN多颗粒

    制剂号 6 7   % % AEN甲苯磺酸盐 32.97 1.4 糖淀粉球(0.85-1.00 mm) 46.31 69.0 聚乙烯吡咯烷酮K25 0.82 - 乙基纤维素 16.04 14.1 Kollicoat SR - 8.4 柠檬酸三乙酯 3.86 4.2 滑石粉 - 3.0

    制剂号6:使AEN甲苯磺酸盐溶于含有溶解的聚乙烯吡咯烷酮的纯净水中(约25.5%固体)。适当大小的糖淀粉球用AEN甲苯磺酸盐-溶液在流化床设备中成层,和在约46℃的温度下,在流化床中干燥成层的球粒。在第二个步骤中,将含有作为增塑剂的柠檬酸三乙酯的乙基纤维素(供应商:FMC BioPolymer)的水性分散液喷洒到在流化床系统中的API球粒上。最后,于34℃在流化床系统中干燥包衣的球粒约15 min。

    制剂号7:使AEN甲苯磺酸盐溶于纯净水(约25.5%固体)。适当大小的糖淀粉球用AEN甲苯磺酸盐-溶液在流化床设备中成层,和在约46℃的温度下,在流化床中干燥成层的球粒。将作为延缓包衣料的含有作为增塑剂的柠檬酸三乙酯的乙基纤维素(供应商:FMC BioPolymer)的水性分散液喷洒到在流化床系统中的API球粒上。在第二个步骤中,将Kollicoat SR (供应商:BASF)的水性分散液成层到球粒上。最后,于34℃在流化床系统中干燥包衣的球粒约15 min。

    溶出研究的结果(Ph. Eur.;桨, pH 6.8, 37℃)示于图2中。

    当AEN甲苯磺酸盐成层的糖淀粉球粒用含水乙基纤维素层涂布时,释放(相当独立于含API的球粒的荷载)在报道的释放试验的标准条件下被限制于不超过约3小时完全释放。然而,在犬中获得的体内数据(见图3)清楚地表明该制剂(制剂6),令人惊讶地和出乎意料地,可达到已经约24 h的延长释放效果。然而,制剂6的延长释放效果在12小时后下降到较低量的血浆AEN甲苯磺酸盐。

    为了进一步评价这些含有AEN甲苯磺酸盐的延长释放系统,还已评价了使用乙基纤维素的有机溶液的最后包衣料(制剂7)。这些系统具有这样的优点,即包衣层比正常导致增强的延长释放效果的水性系统更光滑和更紧凑。然而,令人惊讶地,在这些系统的球粒中的AEN甲苯磺酸盐的量(图1)对溶出曲线具有重要的影响,但所有制剂显示出如所期望的增强的延长释放效果。溶出曲线在24小时后停止,虽然它们应显示36小时或更长时间的释放。

    通过使用这种有机包衣系统,溶出可转移到更长的释放时间,产生引发体内释放特征至合适的长效释放制剂的可能性(取决于AEN甲苯磺酸盐的载荷和乙基纤维素的量)。

    实施例14:AEN甲苯磺酸盐、缬沙坦和AEN甲苯磺酸盐/缬沙坦组合在大鼠模型中对于药理活性的作用(使用血压作为活性标记物)

    SHR大鼠用L-NAME处理以增加血压。用L-NAME处理后,用连续输注剂量(使用渗透泵) 0.5 mg/kg/h (图5中柱1)的AEN甲苯磺酸盐(1),单次日剂量5 mg/kg的缬沙坦(图5中柱2),或者AEN甲苯磺酸盐加缬沙坦(合并剂量, 图5中组3)连续治疗大鼠两周。对血压的作用在治疗1周和2周后测量。

    如所期望的,缬沙坦降低试验动物的血压(图5中柱2)。令人惊讶地,AEN甲苯磺酸盐显示连续的药理活性,而不显示NO-耐受性诱导的迹象(图5中柱1)。两种治疗的组合导致药理活性的加成效果,同样不诱导NO-耐受性。

    关 键  词:
    硝酸 氨基 烷基 延长 释放 组合
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    本发明涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其药学上可接受的盐(特别是硝酸2-氨基乙基酯)的延长释放组合物,和涉及与其它药学活性药物的固定剂量组合。硝酸2-氨基乙基酯不引起硝酸酯耐受性,但在生理系统中具有非常短的半寿期。。

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