4-(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510161071.4 (22)申请日 2015.04.07 C07D 401/12(2006.01) (71)申请人 重庆华邦胜凯制药有限公司 地址 401520 重庆市合川区南津街街道办事 处荣军路 666 号 (72)发明人 张波 赵舟 吴举斌 邹长忠 (74)专利代理机构 北京元本知识产权代理事务 所 11308 代理人 黎昌莉 (54) 发明名称 4-(S)-(4- 氯 苯 基 )-2- 吡 啶 基 甲 氧 基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的合成方法 (57) 摘要 本 发 明 属 于 药 物 技 术 领 域， 具 体 涉 及。

2、 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌 啶基丁酸异丙酯的合成方法。该方法以式和 式所示的化合物为原料进行反应合成式 所 示 的 4-(S)-(4- 氯 苯 基 )-2- 吡 啶 基 甲 氧 基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯。本发明提供的方 法， 式和式所示的化合物原料易得， 条件相 对简单温和， 合成方法稳定， 收率高， 该反应也不 需要特殊的装置， 仅需一步反应， 操作简单， 便于 进行放大制备， 适用于医药工业生产杂质标准 品制备， 对于控制产品的安全性、 有效性和降低 产品成本提升产品质量具有十分重要的意义。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产。

3、权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 CN 106146462 A 2016.11.23 CN 106146462 A 1/1 页 2 1.式所示的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的 合成方法， 其特征在于， 以式和式所示的化合物为原料进行反应合成式所示的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯。 。 2.根据权利要求 1 所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异 丙酯的合成方法， 其特征在于， 式和式所示的化合物在惰性有机溶剂介质中进行反应，。

4、 所述惰性有机溶剂为乙二酸二甲酯、 N， N- 二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。 3.根据权利要求 2 所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异 丙酯的合成方法， 其特征在于， 所述惰性有机溶剂为N， N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜。 4.根据权利要求 1 或 2 所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁 酸异丙酯的合成方法， 其特征在于， 式和式所示的化合物在催化剂的作用下进行反应， 所述催化剂为碳酸铯、 碳酸钾、 氟化钾中的一种或多种。 5.根据权利要求 1 所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 。

5、吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异 丙酯的合成方法， 其特征在于， 以式和式所示的化合物为原料进行反应， 所述式与式 所示的化合物的摩尔比为 0.5-10。 6.根据权利要求 1 所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸 异丙酯的合成方法， 其特征在于， 以式和式所示的化合物为原料进行反应， 反应温度为 0-100。 7.根据权利要求 6 所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸 异丙酯的合成方法， 其特征在于， 以式和式所示的化合物为原料进行反应， 反应温度为 20-30。 8.根据权利要求 2 所述的 4-(S)-。

6、(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异 丙酯的合成方法， 其特征在于， 所述惰性有机溶剂介质与式化合物质量之比大于 1， 且小 于或等于 30。 9.根据权利要求 4 所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异 丙酯的合成方法， 其特征在于， 所述催化剂式化合物质量之比为 0.1-10。 10.根据权利要求 2 所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸 异丙酯的合成方法， 其特征在于， 所述反应结束后， 除去惰性有机溶剂介质， 经乙酸乙酯和 / 或水萃取， 干燥， 过滤， 浓缩至无水得产品。 权 。

7、利 要 求 书 CN 106146462 A 2 1/6 页 3 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异 丙酯的合成方法 技术领域 0001 本发明属于药物技术领域， 具体涉及 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧 基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的新合成方法。 背景技术 0002 苯磺贝他斯汀， 其化学名称为 (+)-(S)-4-4-(4- 氯苯基 )(2- 吡啶 ) 甲氧基 哌 啶丁酸苯磺酸盐， 分子式为C21H25ClN2O3 C6H6O3S， 其结构式如式所示， 苯磺贝他斯汀是第 二代非镇静性抗组胺类药物， 是由宇部兴产研发和田边三菱制药株式会。

8、社共同开发， 2000 年首次在日本上市， 商品名为 Talion。苯磺贝他斯汀是组胺 H1受体拮抗剂， 主要用于治疗 过敏性鼻炎、 荨麻疹和皮肤疾病引起的瘙痒 ( 湿疹， 皮炎， 痒疹， 皮肤瘙痒症 ) 适应症。2010 年 5 月 SFDA 批准进口田边三菱制药株式会社生产的苯磺贝他斯汀片。 0003 4-(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基-1-哌啶基丁酸异丙酯(如式所示)是 苯磺贝他斯汀的关键杂质。 0004 0005 杂质研究是控制药品质量的一个重要指标， 对于药品的质量评价， 药品本身的疗 效及安全性均有重要影响， 对于该杂质的研究属于非常有意义的工作。 0006 作为 4-(。

9、S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的类似物的 4-(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基-1-哌啶基丁酸乙酯， 其合成 方法已有相关文献报 导， 如在文献 EP335586， (1989) 中报道了由 (S)-2-(4- 氯苯基 )( 哌啶 -4- 氧基 ) 甲基 吡啶合成苯磺贝他斯汀的方法， 其合成方法是利用式所示的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡 啶基甲氧基 哌啶与式所示的 4- 溴丁酸乙酯在碳酸钾作用下经缩合、 水解、 成盐 3 步反 应合成了苯磺贝他斯汀的消旋体 ； 其中， 式所示的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧 基 。

10、哌啶与式所示的 4- 溴丁酸乙酯经缩合得到 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧 基-1-哌啶基丁酸乙酯， 4-(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基-1-哌啶基丁酸乙酯为合 成苯磺贝他斯汀的关键中间体， 反应式如下所示。 说 明 书 CN 106146462 A 3 2/6 页 4 0007 0008 目前， 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的合成仍 未见相关文献报道。同时， 由于 4- 溴丁酸异丙酯， 制备方法复杂， 成本较高， 不易得， 因此 按照上述类似方法合成 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基。

11、丁酸异丙酯 变得不易实现 ； 所以， 开发其新的实用合成方法， 简单快捷合成高纯度的 4-(S)-(4- 氯苯 基)-2-吡啶基甲氧基-1-哌啶基丁酸异丙酯， 将是十分有医药工业价值的工作， 对于产品 质量控制和保证药品消费者的用药安全意义重大。 发明内容 0009 为了解决上述问题， 发明人在研究过程中预料不到的发现， 以式和式所示 的化合物为原料进行反应， 能够合成式所示的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧 基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯， 该方法使用的原料易得， 反应条件相对简单， 操作相对简便， 不 需特殊的仪器装置， 仅需一步反应， 易于用于大规模生产， 基于上述发现，。

12、 从而完成了本发 明。 0010 因此， 本发明的目的在于提供一种 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌 啶基丁酸异丙酯的新合成方法。 0011 为实现上述目的， 本发明的技术方案为 ： 0012 式所示的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的 合成方法， 以式和式所示的化合物为原料进行反应合成式所示的 4-(S)-(4- 氯苯 基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯。 0013 0014 本发明所述的合成方法， 式所示的起始原料可以是消旋体或单一构型的光学异 构体 ； 当采用消旋体为起始原料时， 产物为消旋体 。

13、(S 与 R 异构体各 50 ) ； 当采用 S- 构型 的光学异构体为起始原料时， 产物为主要含有S-构型的光学异构体或消旋体 ； 当采用R-构 型的光学异构体为起始原料时， 产物为主要含有 R- 构型的光学异构体或消旋体。另外， 为 了制备高光学纯度的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯， 可以 采用高光学纯度的 (S)- 构型的式的原料， 然后再将所得产物通过精制提高光学纯度， 得 到合格产品。 说 明 书 CN 106146462 A 4 3/6 页 5 0015 优选的， 上述的方法中， 式和式所示的化合物在惰性有机溶剂介 质中进行反 应， 。

14、所述的惰性有机溶剂可以选择任意的对原料具有可溶性的惰性有机溶剂， 也可以是该 类溶剂的混合物。 0016 优选的， 所述惰性有机溶剂为乙二酸二甲酯(DMA)、 N， N-二甲基甲酰胺(DMF)和二 甲基亚砜 (DMSO) 中的一种或多种。 0017 更优选的， 所述惰性有机溶剂为 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 和 / 或二甲基亚砜 (DMSO)。 0018 本发明所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的 合成方法， 优选式和式所示的化合物在催化剂的作用下进行反应， 所述的催化剂为任 意的能够改变式和式所示的化合物进行反应的反应速率的物质。 。

15、0019 优选的， 所述催化剂为碳酸铯、 碳酸钾、 氢氧化钾和氟化钾中的一种或多种， 优选 氟化钾。 0020 本发明所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的 合成方法， 以式和式所示的化合物为原料进行反应， 所述式与式所示的化合物的 摩尔比为 0.5-10， 优选式与式所示的化合物的摩尔比为 1.0-2.0。 0021 本发明所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的 合成方法， 以式和式所示的化合物为原料进行反应， 反应温度为 0-100。 0022 优选的， 以式和式所示的化合物为原料进行反应， 反。

16、应温度为 20-30。 0023 本发明所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的 合成方法， 当采用惰性有机溶剂介质反应时， 所述惰性有机溶剂介质与式化合物质量之 比大于 1， 且小于或等于 30， 优选的， 所述惰性有机溶剂介质与式化合物质量之比 3-6。 0024 本发明所述的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的 合成方法， 当反应时添加催化剂， 所述催化剂与与式化合物质量 之比为 0.1-10， 优选的， 所述催化剂与底物的质量比为 1.0-2.0。 0025 本发明所述的 4-(S)-(4- 氯苯。

17、基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯 的合成方法， 式和式所示的化合物为原料进行反应， 一般反应 5-6 小时左右可以达到 90以上的转化率 ； 所述反应结束后， 除去惰性有机溶剂介质， 经乙酸乙酯和 / 或水萃取， 干燥， 过滤， 浓缩至无水得产品 ； 如停止反应后减压蒸出有机溶剂， 加入乙酸乙酯和水， 萃取 分液， 有机相再用水萃取洗涤两次， 然后用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩至断流得到产 品。 0026 本发明的有益效果在于 ： 本发明提供的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧 基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯的新合成方法， 式和式所示的化合物原料易得， 。

18、不需经过特 殊的合成步骤来制备， 该方法所得产品可以是包括消旋体或单一构型的光学异构体 ； 本发 明提供的方法， 条件相对简单温和， 合成方法稳定， 收率高， 该反应也不需要特殊的装置， 仅 需一步反应， 操作简单， 便于进行放大制备。因此该方法十分适用于医药工业生产， 对于控 制产品的安全性、 有效性和降低产品成本具有十分重要的意义。 附图说明 0027 图 1 为实施例 1 得到的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸 说 明 书 CN 106146462 A 5 4/6 页 6 异丙酯的 HPLC 含量测定结果 ； 0028 图 2 为实施例 1 得到的。

19、 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸 异丙酯的一级质谱分析结果 ； 0029 图 3 为实施例 1 得到的 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸 异丙酯的二级质谱分析结果。 具体实施方式 0030 所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明， 但并不是本发明 的内容仅 限于所举实施例。 所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的 改进和调整， 仍属于本发明的保护范围。 0031 以下实施例中， 所用到的相关仪器与检测条件如下 ： 0032 高效液相色谱柱 ： Agilent Eclipse XDB-C8。

20、， 规格 1504.6mm， 5m ； 0033 HPLC 分析的色谱条件 ： 0034 检测波长 ： 260nm ； 0035 流速 ： 1.0ml/min ； 0036 柱温 ： 30 度 ； 0037 进样量 ： 20ul ； 0038 稀释剂 ： 乙腈 ： 水 30 ： 70 ； 0039 流动相 ： 乙腈 - 磷酸盐缓冲溶液 (30:70)( 取磷酸二氢钾 6.8g， 加水 1000ml 使溶 解， 每 700ml 缓冲盐中加入戊烷磺酸钠 1.0g， 用磷酸调节 pH 至 3.0)。 0040 实施例 1 0041 在 1L 三口反应瓶中， 加入 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2-。

21、 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁 酸 10g， 然后在搅拌条件下， 加入 60mL DMF， 3.0g 无水 KF， 7.1g 碘代异丙烷， 20反应 5 小 时， 0042 后处理 ： 停止反应， 减压蒸出 DMF， 加入乙酸乙酯和水各 100mL， 萃取分液， 有机 相再分别用 100mL 水萃取洗涤两次， 然后用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩至断流得到 10.5g， 收率 95。 0043 HPLC 分析， 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸异丙酯含量 ： 99.4 ； ( 详见表 1 和附图 1)。 0044 质谱分析 ： ESI 显示 M+1 。

22、431.3， 与其理论分子量相符 ( 见附图 2 及附图 3， 一 级质谱和二级质谱 ) ； 0045 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ： 1.214(d,6H)， 1.666-1.892(m,6H)， 2.041-2.130(m,2H)， 2.252-2.351(m,4H)， 2.723-2.739(m,2H)， 4.945-5.028(m,1H)， 7.264(d,2H)， 7.355(d,2H)， 7.527(d,1H)， 7.647-7.703(m,1H)， 8.488-8.507(m,1H)。 0046 表 1 实施例 1 的 HPLC 含量测定结果 0047 说 明 书 。

23、CN 106146462 A 6 5/6 页 7 0048 实施例 2 0049 在1L三口反应瓶中， 加入4-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基-1-哌啶基丁酸消旋 体 10g， 然后在搅拌条件下， 加入 30mL DMSO， 4.7g 碘代异丙烷， 分次加入 3.0g 无水 KF， 30 反应 6 小时， 0050 后处理 ： 停止反应， 减压蒸出 DMF， 加入乙酸乙酯和水各 100mL， 萃取分液， 有机相 用 100mL 水再萃取洗涤两次， 然后用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩至断流得到 10g， 收率 90。 0051 实施例 3 0052 在 1L 三口反应瓶中， 加入 4-(。

24、4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸消 旋体10g， 然后在搅拌条件下， 加入60mL DMA， 1.5g无水KF， 9.5g碘代异丙烷， 30反应6小 时 0053 参照实施例 1 的方法处理得到得到淡黄色粘稠液体 7.8g， 收率 70。 0054 实施例 4 0055 在 1L 三口反应瓶中， 加入 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁 酸 10g， 然后在搅拌条件下， 加入 40mL DMF， 12.6g 碳酸铯， 5.7g 碘代异丙烷， 80反应 6 小 时 0056 参照实施例 1 的方法处理得到得到淡黄色粘稠液体 4.2g， 收。

25、率 38。 0057 实施例 5 0058 在 1L 三口反应瓶中， 加入 4-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁酸消 旋体10g， 然后在搅拌条件下， 加入50mL DMF， 5.7g无水碳酸钾， 5.2g碘代异丙烷， 50反应 6 小时 0059 参照实施例 1 的方法处理得到得到淡黄色粘稠液体 2.2g， 收率 20。 0060 实施例 6 0061 在 1L 三口反应瓶中， 加入 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁 酸 10g， 然后在搅拌条件下， 加入 50mL DMF， 2.9g 氢氧化钾， 9.5g 碘代异丙烷， 20反应 。

26、6 小 时 0062 参照实施例 1 的方法处理得到得到淡黄色粘稠液体 10.1g， 收率 91。 0063 实施例 7 0064 在 1L 三口反应瓶中， 加入 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁 酸 10g， 然后在搅拌条件下， 加入 10mL DMF 和 10mL DMSO， 3.0g 无水 KF， 7.1g 碘代异丙烷， 20反应 5 小时， 0065 后处理 ： 停止反应， 减压蒸出 DMF 和 DMSO， 加入乙酸乙酯和水各 100mL， 萃取分液， 有机相再分别用 100mL 水萃取洗涤两次， 然后用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩至断流得 说。

27、 明 书 CN 106146462 A 7 6/6 页 8 到 10.1g， 收率 91。 0066 实施例 8 0067 在 1L 三口反应瓶中， 加入 4-(S)-(4- 氯苯基 )-2- 吡啶基甲氧基 -1- 哌啶基丁 酸 10g， 然后在搅拌条件下， 加入 15mL DMA 和 15mL DMSO， 2.9g 氢氧化钾， 7.1g 碘代异丙烷， 100反应 5 小时， 0068 后处理 ： 停止反应， 减压蒸出 DMA 和 DMSO， 加入乙酸乙酯和水各 100mL， 萃取分液， 有机相再分别用 100mL 水萃取洗涤两次， 然后用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩至断流得 到 9.5g， 收率 87。 0069 最后说明的是， 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明， 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围， 其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。 说 明 书 CN 106146462 A 8 1/3 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 106146462 A 9 2/3 页 10 图 2 说 明 书 附 图 CN 106146462 A 10 3/3 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 106146462 A 11 。