制备开放多孔聚合物材料的方法和开放多孔聚合物材料
发明领域
本发明涉及一种制备开放多孔聚合物材料的方法，其中该方法包 括聚合物溶液的形成，生孔剂(porogen)向该聚合物溶液的加入和 聚合物从该聚合物溶液采用水的沉淀，和该方法然后包括溶剂和生孔 剂从该聚合物材料的脱除。本发明进一步涉及开放多孔聚合物材料， 在该方法中获得的混合物，包括该多孔聚合物材料的设计材料，和该 多孔聚合物材料、该混合物和该设计材料的用途。
此外，本发明涉及包括糖(sugar)水合物和聚合物溶液的混合 物，和该混合物用于制备设计材料的用途。
现有技术
较早已知通过形成聚合物溶液和孔形成填充剂的混合物，和然后 浸取填充剂而制备多孔聚合物材料，在此浸取剂的加入也提供了为固 态的聚合物。这样方法的例子公开于US，A，4142464，该文献描述了 多孔材料的制备，其中工作材料在浸取剂加入时凝结且浸取剂用于从 工作材料浸取出如盐或糖的粒子。进一步的制备方法描述于 WO，A2,9947097，该文献涉及医疗植入物。这些医疗植入物由可生物 降解和开放多孔泡沫组成，其中通过水溶性粒子，如葡萄糖的洗涤出 来获得了孔的形成，葡萄糖溶于泡沫。此外在US，A，3644233中公开 了当制备微孔片材结构时，含有结晶水的盐用于孔形成的用途。
由较早制备方法获得的多孔材料具有不同的弱点，如具有不足和 间断孔结构的材料或不适于加工的材料。这样的弱点是在较早制备方 法中不能够令人满意地控制多孔材料形成的直接结果，其中制备方法 具有如非均匀性，结块的形成，局部沉淀等问题。
发明描述
我们已经开发出制备开放多孔聚合物材料的新方法，其中该方法 包括聚合物从聚合物溶液采用水的均匀沉淀和其中将水以结晶水的形 式加入到聚合物溶液中，结晶水键合到生孔剂上，其中该生孔剂是糖 水合物。
本发明涉及一种制备开放多孔聚合物材料的方法，其中该方法包 括聚合物溶液的形成，生孔剂向该聚合物溶液的加入和聚合物从该聚 合物溶液采用水的沉淀，和该方法然后包括溶剂和生孔剂从该聚合物 材料的脱除，其中该沉淀过程是均匀的，在沉淀过程中该水为结晶水 形式和该结晶水键合到该生孔剂上，其中该生孔剂是糖水合物。
由该方法获得开放多孔聚合物材料，该聚合物材料含有内部连接 的孔，即连续孔结构。通过加入键合到生孔剂的结晶水，其中该生孔 剂是糖水合物，已经显示通过使用水可能获得该聚合物从聚合物溶液 的非常均匀沉淀。此外，也已经显示当将该糖水合物加入到聚合物溶 液中时形成的混合物是触变的。该生孔剂是合适地细研磨的结晶糖水 合物，该水合物通过与聚合物溶液的接触转变成无结晶水的晶体变 体。在与聚合物溶液接触时，该生孔剂因此损失了对溶剂的键合结晶 水，且溶剂相中增加量的水使聚合物在加入的生孔剂周围沉淀。此 外，该生孔剂转变成无结晶水晶体变体需要时间和此时间用于达到， 尽可能均匀的粒子悬浮液。可以控制该生孔剂转变成无结晶水晶体变 体需要的时间。在粒子的均匀悬浮液中，晶体转化引起的是水以对形 成均匀悬浮液最接近的当量被加入到整个聚合物溶液中。此外，可以 通过选择聚合物溶液中聚合物的比例和加入的生孔剂数量控制聚合物 沉淀的速率。由该方法获得的开放多孔聚合物材料因此是均匀的且没 有结块以及局部沉淀物。
此外，由该方法获得的开放多孔聚合物材料是具有非常高孔隙率 和内部连接孔的均匀多孔固体物质。
获得的开放多孔聚合物材料是“固体物质”，在此表示的是开放 多孔聚合物材料具有刚性或坚硬结构。当将聚合物材料曝露于正常影 响时，刚性或坚硬结构使开放多孔聚合物材料保持它的物理结构。
例如，对于在实施例中的开放多孔聚合物材料，获得大于90％的 总孔隙率。此外，可以清楚地在图1和2的照片(采用扫描电镜获 得)中看出开放多孔聚合物材料的开放孔结构。在图1和2中，也可 以看出开放多孔聚合物材料内部具有高孔隙率的内部连接孔的纤维性 结构。开放孔结构也由如下事实支持：在开放多孔聚合物材料中不存 在糖或溶剂。此外，也显示流延的薄膜具有与流延厚流延体相同的孔 形态。
由该方法获得的该开放多孔聚合物材料，由于为均匀的和没有结 块以及局部沉淀物，具有刚性或坚硬结构，和保持其物理结构的特 征，因此显示为具有非常良好质量的开放多孔聚合物材料而不管开放 多孔聚合物材料的非常高孔隙率和内部连接孔。
当晶体转化暂时进行时，在将含有键合结晶水的该生孔剂加入到 该聚合物溶液中时形成的混合物，由聚合物的沉淀而稳定且形成了凝 胶。混合物的凝胶化具有较大的实际用途，这是由于可以形成凝胶化 的混合物，和由此的聚合物材料而不影响如聚合物材料的最终孔隙率 或刚性。凝胶化混合物的触变特征使得有利地在采用它流延之前让混 合物凝胶化，和当流延厚流延体时触变特征是非常合适的。此外，稳 定的凝胶化混合物(它是多相混合物且因此不包含任何孔)适于由例 如三维流延或进一步加工，例如由注塑、模塑、挤出、涂敷、压延 等，或可用于热塑性塑料的进一步方法设计。当将稳定的混合物设计 或形成为所需的形式时，例如通过加入水除去溶剂和生孔剂，其中达 到相转换和形成孔结构。当由加入水除去溶剂和生孔剂时，可以合适 地通过稳定混合物的多孔结构将水压挤出，和因此除去所有剩余的溶 剂和生孔剂。因此形成具有开放连通泡孔网络的开放多孔聚合物材 料。然后可干燥开放多孔聚合物材料。可以通过选择生孔剂的粒度和 聚合物溶液中聚合物的浓度，控制开放多孔聚合物材料的孔尺寸。通 过改变糖水合物的数量，糖水合物的晶体尺寸和聚合物的比例，可以 控制凝胶化时间，以及也可控制最终聚合物材料的孔隙率和刚性。
此外，也可以由该方法通过选择哪种糖水合物应当是生孔剂，生 孔剂的粒度，生孔剂的数量，结晶水的数量，聚合物溶液中的聚合物 和/或聚合物比例，预先控制开放多孔聚合物材料应当具有的特征。
该聚合物可以例如是聚氨酯、聚氨酯脲或聚脲。此外，应当溶于 水的溶剂，尤其依赖于聚合物的选择而选择且可以例如是二甲基甲酰 胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、或二甲亚砜 (DMSO)。
该生孔剂选自糖水合物，且应当溶于水但不溶于溶剂，该溶剂溶 解该聚合物。此外，该生孔剂与结晶水形成晶体，和该生孔剂是糖水 合物，例如糖一水合物或糖二水合物，例如葡萄糖一水合物或麦芽糖 一水合物。
如较早描述的那样，可以通过加入水除去该溶剂和生孔剂，其中 达到相转换和形成孔结构。
此外，该方法包括通过将含有键合结晶水的该生孔剂加入到该聚 合物溶液中的混合物形成，该形成可以例如在快速搅拌等中进行。该 混合物是触变混合物。采用与可预先控制开放多孔聚合物材料应当具 有的特征的相同方式，也可以通过选择哪种糖水合物应当是生孔剂， 生孔剂的粒度，生孔剂的数量，结晶水的数量，聚合物溶液中的聚合 物和/或聚合物比例，来影响该混合物的特征，例如粘度。
根据本发明的进一步实施方案涉及该制备方法，其中在该糖水合 物加入到该聚合物溶液中时形成触变混合物。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及该制备方法，其中通过使 用水达到溶剂和生孔剂的脱除。用于该脱除的水可例如包含任何形式 的调节剂，例如，乙醇、锌等。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及该制备方法，其中该聚合 物是聚氨酯、聚氨酯脲或聚脲。
根据本发明的甚至进一步实施方案涉及该制备方法，其中该糖水 合物是糖一水合物，例如葡萄糖一水合物或麦芽糖一水合物，或糖二 水合物等。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及该方法，其中该聚合物是 可生物降解的。该聚合物可通过如下方式生物降解：包含一定数量的 酯基团使得通过水解或在酶影响期间，将聚合物降解到它损失机械强 度，被分泌或代谢的程度。通过选择聚合物，可获得开放多孔聚合物 材料，其在几个月至几年的时间内降解。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及该方法，其中该方法包括 稳定混合物的设计，当将含有键合结晶水的该生孔剂加入到该聚合物 溶液中时，形成该稳定的混合物。应当在其最宽方面考虑该设计且其 可以例如是三维流延或进一步加工，例如由注塑、模塑、压挤、挤 出、涂敷、压延。此外，可以采用要求不同粘度混合物的方法达到该 设计。通过选择哪种糖水合物应当是生孔剂，生孔剂的粒度，生孔剂 的数量，结晶水的数量，聚合物溶液中的聚合物和/或聚合物比例， 该混合物可能够在不同速率下凝胶化。通过这些选择，也可以控制在 凝胶化之后，保持形式的非常有用的特征。该混合物显示具有此特 征，和达到混合物可以按所需保持或维持形式的程度。
本发明也涉及一种开放多孔聚合物材料，其中该多孔聚合物材料 可以由在此所述的方法制备。
根据本发明的实施方案涉及一种开放多孔聚合物材料，其中该多 孔聚合物材料具有开放连续孔结构。
根据本发明的进一步实施方案涉及一种开放多孔聚合物材料，其 中该多孔聚合物材料具有开放连通泡孔网络。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及一种开放多孔聚合物材 料，其中该多孔聚合物材料是均匀的和没有结块以及局部沉淀物。
根据本发明的进一步实施方案涉及一种开放多孔聚合物材料，其 中该多孔聚合物材料具有刚性或坚硬结构。
根据本发明的实施方案涉及一种开放多孔聚合物材料，其中该多 孔聚合物材料的总孔隙率大于90％。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及一种开放多孔聚合物材 料，其中该多孔聚合物材料可以是聚氨酯、聚氨酯脲或聚脲。
在仍然进一步的实施方案中，该开放多孔聚合物材料包括用于共 价化学键合的仲官能团，例如仲羟基、胺、羧基和/或噻吩基团，其 中生物活性物质可以可逆或不可逆地共价键合到该官能团上。包括仲 官能团的开放多孔聚合物材料的例子可以在瑞典专利申请 SE，A，0004924-7中发现，该专利申请因此被全文引入。
在仍然进一步的实施方案中，该开放多孔聚合物材料包括具有可 水解酯基团的聚合物。此外，该开放多孔聚合物材料可包括在彼此一 定距离下含有酯基团的聚合物，使得在该酯基团的水解之后，获得小 于2000道尔顿的片段，其中该片段可以从人体或动物体分泌出。优 选获得的片段可小于1000道尔顿。
本发明进一步涉及包括该糖水合物和该聚合物溶液的混合物。当 将含有键合结晶水的该糖水合物加入到该聚合物溶液中时，通过聚合 物的沉淀和凝胶的形成，稳定该混合物(它是多相混合物和仍然不包 含任何孔)。同样，该混合物是触变混合物。此外，该混合物包括在 此所述的方法中。
本发明也涉及设计的材料，已经如较早所述设计或加工该材料， 该设计的材料可以是例如膜、模塑或流延体、植入物、管子等。该设 计的材料包括在此所述的开放多孔聚合物材料。此外通过如较早所述 该聚合物可以是生物降解的，该设计的材料可以在人体或动物体中生 物降解或与人体或动物体接触。通过选择聚合物，可以获得具有降解 时间的设计的材料，该降解时间可以为几个月到几年。
进一步的实施方案涉及该设计的材料，其中材料的厚度可以为薄 膜的厚度到至多10cm的厚度。
由于混合物的触变特征，通过开放多孔聚合物材料的设计可以将 混合物倾注到如下厚度：该厚度可以为薄膜的厚度到至多10cm的厚 度，即，薄膜以及厚度至多为10cm的流延体且可以获得其间的任何 厚度。
此外本发明涉及在此所述的开放多孔聚合物材料，作为例如， 膜、模塑体、植入物、管子等的用途。该开放多孔聚合物材料可用作 例如骨头中填充材料如椎间盘、合成骨替代物，例如以骨组织、半月 板等替代物颗粒的形式，或作为管子，例如用于血管替代物、腱和/ 或神经、或其它生物组织促进/再生的引导，或与创伤的治疗结合作 为创伤愈合敷料、生长因子等、人造皮肤的载体，或作为例如，干细 胞、成纤维细胞、成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞、尤其软骨细胞、 以及自身性、同种异体性和异体性的基质/支架，或作为腱和/或神 经，或其它生物组织促进/再生的基质/支架的用途。
该用途也涉及由在此所述方法获得的开放多孔聚合物材料，和在 此所述的设计的材料。
理想地，用于组织增生(或生长)或再生的基质/支架应当具有如 下特征：(i)三维和高度多孔的及用于细胞生长和营养物和代谢废物 流动传输的互连孔网络；(ii)生物相容的和生物再吸收的及可控降解 和再吸收速率以匹配体外和/或体内的细胞/组织向内生长；(iii)用 于细胞连接，增生和分化的合适表面化学和(iv)用于在植入位置匹配 那些组织的机械性能。
本发明也涉及在此所述的混合物用于制备设计的材料的用途，其 中该设计的材料可如此处所述。
实施例描述，但决不限制以下公开的本发明。
附图简述
图1显示采用扫描电镜取得的开放多孔聚合物材料的照片，其中 照片中的1.0cm相应于14.8μm开放多孔聚合物材料。
图2显示采用扫描电镜取得的开放多孔聚合物材料的照片，其中 照片中的1.0cm相应于14.8μm开放多孔聚合物材料。
实施例
材料和方法
葡萄糖一水合物从Applichem，Darmstadt，德国获得和具有生物等 级质量。DMF(无水检查(anhydroscan))从LAB SCAN，都柏林，爱尔兰 获得和具有HPLC质量。MDI从Bayer AG，Leverkusen，德国获得和聚 己内酯二醇从Solvay Interox LTD，Warrington，英国获得。所有其 它化学品从Sigma-Aldrich-Fluka获得和具有分析试剂质量。
在Varian VH300 MHz仪器上记录NMR光谱。在瑞典，Uppsala的 Mikro Kemi AB的LECO SC-432硫分析仪上分析硫含量。
实施例1
开放多孔聚合物材料的制备
a)聚合物的制备
通过反应聚己内酯二醇[Mn＝530]与二苯基甲烷二异氰酸酯 (MDI)[NCO∶OH＝2∶1]制备预聚物。通过采用1，3-二氨基丙烷的预聚物 扩链制备聚合物(纤维聚合物)。纤维聚合物的分子量由SEC(“尺寸 排阻色谱”)在DMF-LiCl中对PEO标准物确定且发现为113000。
b)开放多孔聚合物材料的制备
将100g溶于DMF的聚氨酯脲的纤维聚合物(9wt％)加入到75g葡 萄糖一水合物中，且将组分快速混合约30秒。在此使用大约粒度为 0-600μm的未筛分葡萄糖一水合物。将获得的低粘度混合物流延成厚 度为2mm的薄膜。然后使膜凝胶化。当再经过2分钟时，混合物开始 变厚和在2.5分钟之后将混合物倾注到玻璃板上达到5-7cm的厚度， 即获得厚度为5-7cm的流延体。混合物具有这样的厚粘稠度使得它不 再流动，相反它保持了它的形式。当经过3分钟以上时，混合物凝胶 化，即聚合物已经完全沉淀。在将它们放入微温水(约40℃)中之 前，使开放多孔聚合物材料的两个流延样品，即膜和流延体静置约 10分钟。膜可立即与玻璃板分离。使流延体停留在水中直到第二 天，即约24小时，其中可以将它捏合用于剩余附上的糖的脱除。
图1显示使用扫描电镜取得的照片，它显示实施例1开放多孔聚 合物材料中的孔尺寸，照片中的1.0cm相应于14.8μm开放多孔聚合 物材料。实施例1的开放多孔聚合物材料缺乏附上的葡萄糖和DMF， 它由1H NMR显示。
实施例2
开放多孔聚合物材料的制备
根据实施例1a)制备纤维聚合物。然后进一步，以实施例1中相 同的方式，100g溶于DMF的聚氨酯脲的纤维聚合物(12wt％)和75g葡 萄糖一水合物。在此将葡萄糖一水合物筛分到150-250μm的粒度。在 此与实施例1相比，混合物凝胶化更快。由于糖的粒子较小，实施例 2中开放多孔聚合物材料的孔尺寸较小，参见图2。由于溶液中聚合 物的比例更大，实施例2中开放多孔聚合物材料也更为刚性。如果需 要甚至更快的凝胶化，可以增加聚合物的比例，例如到18wt％。此增 加也向获得的开放多孔聚合物材料提供了进一步的刚性。
图2显示使用扫描电镜取得的照片，它显示实施例2开放多孔聚 合物材料中的孔尺寸，照片中的1.0cm相应于14.8μm开放多孔聚合 物材料。实施例2的开放多孔聚合物材料缺乏附上的葡萄糖和DMF， 它由1H NMR显示。
在实施例1和2中，获得具有几乎100％连续开放孔结构的开放多 孔聚合物材料。在开放多孔聚合物材料中也不包括葡萄糖或二甲基甲 酰胺。孔的开放结构也由图1和2的照片支持，使用扫描电镜取得该 照片。在实施例1和2两者中，开放多孔聚合物材料的总孔隙率也非 常高，即大于90％。可以通过测量空隙体积和计算已知重量的对称样 品的体积，预测开放多孔聚合物材料中的孔隙率。此外也显示流延薄 膜具有与流延的厚流延体相同的孔形态，例如实施例1中的膜和流延 体。
以下给出分别根据实施例1和2的开放多孔聚合物材料的物理数 据：
实施例1 实施例2 重量(干样品体) 1.75g 1.32g 重量(湿样品体) 20.13g 20.04g 体积(预测值) 19.84cm3 19.82cm3 水的包含量 18.38g 18.72g 密度(g/cm3) 0.088 0.067 密度(预测值) 0.095 0.083 孔隙率(％) 92.6 94.5
实施例3
含有结合苄青霉素的开放多孔聚合物材料的制备
a)含有仲OH基团的聚合物的制备
通过反应聚己内酯二醇[Mn＝530]与二苯基甲烷二异氰酸酯 (MDI)[NCO∶OH＝2∶1]制备预聚物。通过在133.6ml二甲基甲酰胺(DMF) 中，即在70％总量的DMF中溶解30.46g预聚物而制备聚合物(纤维聚 合物)。将混合物在氮气下搅拌直到获得透明溶液，该搅拌需要约20 分钟。在57.3ml DMF中，即在剩余量的DMF中溶解2.7g的1，3-二 氨基-2-羟基丙烷和0.079g二丁胺。增加溶解预聚物的搅拌且然后立 即加入胺和DMF的混合物，注意到粘度的随后增加。
制备的聚合物“POL 4040”含有0.88mmol仲OH基团每克聚合 物。
聚合物的分子量由SEC(尺寸排阻色谱)在DMF-LiCl中对PEO标 准物预测且发现为68500。
b)开放多孔聚合物材料的制备
在此根据实施例1b制备开放多孔聚合物材料。
c)苄青霉素对步骤b)的开放多孔聚合物材料的结合
向0.9g形式为开放多孔聚合物材料(所谓的泡沫，在此OH聚合 物泡沫)的步骤b)产物中加入0.73g(约2mmol)苄青霉素， 0.42g(2.2mmol)EDC-HCl(水溶性碳二亚胺)，催化量的二甲基氨基吡 啶和作为溶剂的10ml蒸馏水。加入的所有物质进入溶液和由开放多 孔聚合物材料(OH-聚合物泡沫)吸收。保护反应避免光的影响和使反 应持续三天，然后在真空中干燥聚合物材料之前，将开放多孔聚合物 材料采用水和乙醇洗涤几次。
硫的分析得到的是0.038mmol的OH基团每克形式为开放多孔聚 合物材料的聚合物，结合苄青霉素，它相应于12.4mg苄青霉素每克 聚合物。
进行进一步的实施例，其中使用约1g形式为开放多孔聚合物材 料的实施例1产物，此实施例主要与刚刚以上的试验相同，即，向约 1g形式为开放多孔聚合物材料(所谓的泡沫，在此OH-聚合物泡沫) 的实施例1产物中加入0.73g(约2mmol)苄青霉素， 0.42g(2.2mmol)EDC-HCl(水溶性碳二亚胺)，催化量的二甲基氨基吡 啶和作为溶剂的10ml蒸馏水。加入的所有物质进入溶液和由开放多 孔聚合物材料(OH-聚合物泡沫)吸收。保护反应避免光的影响和使反 应持续三天，然后在干燥聚合物材料之前，将开放多孔聚合物材料采 用水和乙醇仔细洗涤几次。
硫的分析得到的是聚合物材料包含0.146wt％硫，它相应于 1.46wt％苄青霉素，且与如下情况等同：聚合物材料的5％OH基团含有 键合的苄青霉素。
在采用苄青霉素敏感细菌(藤黄微球菌ATCC9341)的“体外”测 试中，将在此c)中进一步实施例的聚合物材料与未处理的聚合物材 料，即没有结合的苄青霉素的聚合物材料比较。从此进一步实施例的 聚合物材料显示没有任何细菌生长的清楚的区域和在未处理的聚合物 材料中，没观察到对细菌的影响。