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一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法.pdf

  • 上传人：T****z
  • 文档编号：8918252
  • 上传时间：2021-01-23
  • 格式：PDF
  • 页数：7
  • 大小：396.44KB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201410455636.5

    		 申请日：

    20140909
    公开号：

    CN104177273B

    		 公开日：

    20160427
    当前法律状态：

    		有效性：

    有效
    法律详情：

    IPC分类号：

    C07C233/87,C07C231/10

    		 主分类号：

    C07C233/87,C07C231/10
    申请人：

    西安近代化学研究所
    发明人：

    杨翠凤,林双政,王月梅,宁斌科,王伦,徐泽刚,卫天琪,张媛媛,李秉擘,王安勇,张晓光
    地址：

    710065 陕西省西安市雁塔区丈八东路168号
    优先权：

    CN201410455636A
    专利代理机构：

    中国兵器工业集团公司专利中心

    		 代理人：

    梁勇
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    内容摘要

    本发明公开了一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法，其合成步骤如下：以硝基苄和乙醛酸酯类化合物为原料，在手性有机碱的催化下，在有机溶剂中反应，先制备手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物，然后经过还原酰化制备手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物；此发明公开的方法原料便宜易得，制备手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物步骤少，最终收率高；本发明主要应用于医药中间体手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的合成。

    权利要求书

    1.一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法，其合成步骤如下：依次向圆底烧瓶中加入硝基苄、有机溶剂、乙醛酸酯类化合物及手性有机碱催化剂，20～30℃搅拌10-24小时，生成相应的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，将所得的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯加入圆底烧瓶中，向其中加入醋酸，再向其中加入锌粉，35℃反应15分钟得到相应的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯；其中乙醛酸酯类化合物选自乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯、乙醛酸异丙酯，硝基苄与乙醛酸酯类化合物的摩尔比为1:1～1.5；有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、三氯甲烷、甲苯，每摩尔硝基苄4mL有机溶剂；手性有机碱催化剂选自1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲、1-(1-苯基-2-二甲胺基-乙基)-3-(3,5-二三氟甲基苯基)-硫脲、1-环己基-3-(2-二甲氨基-1-苯基-乙基)-硫脲、1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(2-二甲氨基-环己基)-硫脲，手性有机碱催化剂与硝基苄的摩尔比为0.1～1:1。 2.按照权利要求1所述的合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法，其特征在于：所述的硝基苄与乙醛酸酯类化合物的摩尔比为1：1.1。 3.按照权利要求1所述的合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法，其特征在于：所述的手性有机碱用量与硝基苄的摩尔比为0.1:1。

    说明书

    技术领域

    本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基 羧酸酯化合物的方法。

    技术背景

    手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物是一类重要的合成中间体，可以用 来合成抗癌药物紫杉醇(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,2693–2697)。文献中， 3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物主要有α、β不饱和酯经过不对称双羟化(J. Org.Chem.1994,59,5104-5105)或环氧化(J.Org.Chem.1990,55,1957-1959)反 应，然后经叠氮取代、还原制得；这些方法合成步骤较长，最终收率较低，只有 23％，原料为芳香α、β不饱和羧酸酯，较难制备。

    发明内容

    本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种原料便宜易得， 步骤少，最终收率高的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的合成方法；

    为解决上述技术问题，本发明提供的一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧 酸酯化合物的方法：以硝基苄和乙醛酸酯类化合物为原料，在手性有机碱的催化 下，在有机溶剂中，20～30℃搅拌10-24小时，先制备手性3-硝基-3-苯基-2-羟 基羧酸酯化合物，然后经过还原制备手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物。 反应式如下：

    式中：R1分别选自甲基、乙基、异丙基；乙醛酸脂类化合物分别为乙醛酸甲 酯、乙醛酸乙酯、乙醛酸异丙酯，有机碱催化剂选自1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6- 甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲、1-(1-苯基-2-二甲 胺基-乙基)-3-(3,5-二三氟甲基苯基)-硫脲、1-环己基-3-(2-二甲氨基-1-苯基-乙基)- 硫脲、1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(2-二甲氨基-环己基)-硫脲，其分子结构式分别 为式2、式3、式4；有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基 亚砜、乙醇、三氯甲烷、甲苯。

    具体操作如下：

    对于式(1)所示的方法，在圆底烧瓶中加入乙醛酸酯与有机溶剂，再向其 中加入硝基苄，最后向其中加入手性有机碱催化剂，20～30℃搅拌18小时，生成 相应的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，将所得的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基 羧酸酯加入圆底烧瓶中，向其中加入醋酸，再向其中加入锌粉，35℃反应15分 钟得到相应的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯。

    按照本发明的合成方法，上述反应式中，所述的反应物硝基苄与乙醛酸酯的 摩尔比为1:1～1.5，优选比例为1:1.1。

    按照本发明的合成方法，上述反应式中，所述的手性有机碱催化剂与硝基苄 的摩尔比为0.1～1:1，优选比例为0.1:1。

    本发明的优选方法包括以下两个步骤：

    在圆底烧瓶中加入乙醛酸酯与四氢呋喃，四氢呋喃的用量为每摩尔硝基苄用 4毫升有机溶剂，再向其中加入硝基苄，硝基苄与乙醛酸酯摩尔比为1:1.1，最后 向其中加入手性有机碱催化剂1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙 烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，手性有机碱催化剂与硝基苄摩尔比为 0.1:1，室温搅拌18小时，旋走有机溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10:1～5:1) 得到无色粘稠油状物为手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯。

    将所得的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯加入圆底烧瓶中，向其中加入醋 酸，醋酸用量为5毫升/摩尔手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，再向其中加入锌 粉，锌粉与手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯用量摩尔比为5:1,35℃反应15分 钟，过滤，用乙酸乙酯洗锌粉，滤液依次用饱和碳酸钠、氨水洗，无水硫酸钠干 燥乙酸乙酯层，减压蒸出乙酸乙酯；依次向其中加入干燥的二氯甲烷，二氯甲烷 的用量为2毫升/摩尔3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，苯甲酰氯，苯甲酰氯与3-硝 基-3-苯基-2-羟基羧酸酯的摩尔比为1:1，三乙胺，三乙胺与3-硝基-3-苯基-2- 羟基羧酸酯的摩尔比为1:1，20-30℃搅拌2小时，减压蒸出有机溶剂，柱层析(石 油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羟基羧 酸酯。

    本发明的优点：(1)本发明原料为硝基苄和乙醛酸酯类化合物，便宜易得； 对比文献为α，β不饱和酯化合物，不易制备；(2)本发明反应步骤少，总收率最 高为68％；对比文献中总收率只有23％。

    具体实施方式

    以下实施例用于进一步说明本发明中的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯 化合物的合成方法，但是本发明绝非仅限于以下实例。在权利要求所限定的范围 内的有机碱均能催化硝基苄与乙醛酸酯反应生成相应的3-硝基-3-苯基-2-羟基 羧酸酯化合物，进而还原得到相应的3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物。

    实施例1

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸 乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入 340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮 杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚： 乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯 1.163g，收率85.1％。

    1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.12(t,J＝7.5HZ,3H),3.18(br,1H),4.13-4.23 (m，2H),4.84(t,J＝5.5HZ,1H),5.73(d,J＝5.5HZ,1H),7.25-7.45(m，3H),7.51-7.53 (m，2H).27％ee.

    氢谱结果证实上述方法合成得到的化合物是手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧 酸乙酯。

    实施例2

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙 醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系 加入256mg(0.57mmol)1-(1-苯基-2-二甲胺基-乙基)-3-(3,5-二三氟甲基苯基)-硫 脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色 粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.028g，收率75.2％；19％ee。

    实施例3

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙 醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系 加入235.4mg(0.57mmol)1-环己基-3-(2-二甲氨基-1-苯基-乙基)-硫脲、1-(3,5-二三 氟甲基苯基)-3-(2-二甲氨基-环己基)-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石 油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙 酯1.028g，收率77.2％；11％ee。

    实施例4

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛 酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加 入170mg(0.29mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1- 氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚： 乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯 0.564g，收率41.3％；27％ee。

    实施例5

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛 酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加 入680mg(1.14mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1- 氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚： 乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯 1.160g，收率84.9％；27％ee。

    实施例6

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL二甲亚砜和1.24mL(6.3mmol)乙醛 酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加 入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1- 氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚： 乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯 0.543g，收率39.7％；10％ee。

    实施例7

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL乙醇和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙 酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入 340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂 -桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙 酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯0.708g， 收率51.8％；6％ee。

    实施例8

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL三氯甲烷和1.24mL(6.3mmol)乙醛 酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加 入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮 杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚： 乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯 1.058g，收率77.4％；12％ee。

    实施例9

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.13mL(5.72mmol)乙 醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系 加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1- 氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚： 乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯 1.082g，收率79.2％；27％ee。

    实施例10

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.35mL(6.86mmol)乙 醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系 加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1- 氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚： 乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯 1.171g，收率85.7％；27％ee。

    实施例11

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛 酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加 入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮 杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应10h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚： 乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯 0.939g，收率68.7％；27％ee。

    实施例12

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛 酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加 入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮 杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲,室温反应24h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚： 乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯 1.115g，收率81.6％；27％ee。

    实施例13

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和0.554g(6.3mmol)乙醛酸 甲酯加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入 340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂 -桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙 酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸甲酯1.091g, 收率84.7％。

    主要构型产物1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ3.75(s,3H),4.83(d,J＝5.5HZ,1H), 5.78(d,J＝5.5HZ,1H),7.41-7.46(m，4H),7.50-7.52(m，1H).20％ee.

    实施例14

    将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和0.731g(6.3mmol)乙 醛酸异丙酯加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入 340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂 -桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙 酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸异丙酯 1.062g,收率73.4％。

    主要构型产物1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.00(d,J＝6.5HZ,3H),1.20(d, J＝6.5HZ,3H)，4.83(d,J＝6.0HZ,1H),4.99-5.04(m，1H)，5.69(d,J＝6.0HZ,1H), 7.40-7.47(m，3H),7.51-7.53(m，2H).28％ee.

    实施例15

    将手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.196g(5mmol)加入50mL圆底烧瓶 中，向其中加入醋酸25mL，再向其中加入锌粉1.625g(25mmol),35℃反应15分钟， 过滤，用乙酸乙酯50mL洗锌粉，滤液依次用30mL饱和碳酸钠、30mL氨水洗， 无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸出乙酸乙酯；再依次向其中加入干燥的二氯 甲烷10mL，苯甲酰氯0.58mL(5mmol)，三乙胺0.66mL(5mmol)，20-30℃搅 拌2小时，减压蒸出有机溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘 稠油状物为3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯1.25g，收率79.9％。

    1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.12(t,J＝7.5HZ,3H),2.98(d,1H),4.13-4.23 (m，2H),4.67(m,1H),5.58(dd,1H),7.06(d,1H),7.20-7.56(m,8H),7.80(d,2H)； 27％ee.

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    一种 合成 手性 氨基 苯基 羟基 羧酸 酯化 方法
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