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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510905230.7 (22)申请日 2015.12.10 C08B 37/10(2006.01) (71)申请人 青岛九龙生物医药有限公司 地址 266100 山东省青岛市崂山区株洲路 97 号 (72)发明人 刘冠男 王小凤 夏衬来 (54) 发明名称 一种依诺肝素钠的纯化方法 (57) 摘要 本发明公开了一种依诺肝素钠的纯化方法， 将依诺肝素钠粗品经离心分离和醇沉除杂后， 可 以得到满足药典标准的依诺肝素钠成品。本发明 收率高、 操作简便， 产品澄清度好， 可以满足制药 工业的需要。 (51)Int.Cl. (19)中华人民。
2、共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书2页 CN 105418805 A 2016.03.23 CN 105418805 A 1/1 页 2 1.一种依诺肝素钠的纯化方法， 其包括如下步骤 ： （1） 将依诺肝素钠粗品放入氯化钠溶液中溶解， 得到依诺肝素钠粗品溶液， 过滤 ； （2） 将步骤 （1） 所得滤液经离心分离， 得上清液和沉淀物 ； （3） 将无水乙醇加入到步骤 （2） 中获得的上清液中， 搅拌并静置后得到沉淀物 ； （4） 将沉淀物用纯化水溶解成 10wt15wt% 的溶液， 用 0.1m 滤膜过滤后， 喷雾干燥得 依诺肝素钠成品。 2.根据权利要求1所。
3、述依诺肝素钠的纯化方法， 其特征在于 ： 步骤 （1） 中氯化钠溶液的 浓度为 5-15%， 依诺肝素钠粗品与氯化钠溶液的重量 / 体积比为 1:5-10。 3.根据权利要求1所述依诺肝素钠的纯化方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 中离心分离的转 速为 10003000 r/min， 离心时间为 10min60min。 4.根据权利要求1所述依诺肝素钠的纯化方法， 其特征在于 ： 步骤 （3） 中无水乙醇与上 清液的体积比为 1-5:1， 搅拌时间为 0.5-2h， 静置时间为 3-10h。 权 利 要 求 书 CN 105418805 A 2 1/2 页 3 一种依诺肝素钠的纯化方法 技术。
4、领域 0001 本发明涉及医药和化学领域中的一种药用化学药品的制备， 具体涉及一种依诺肝 素钠的纯化方法。 背景技术 0002 肝素自上世纪 80 年代以来一直是预防和治疗血栓类药物的首选药物， 低分 子肝 素 ( 包括达肝素钠、 依诺肝素、 那屈肝素 ) 是由普通肝素通过特异性的化 学切割和纯化分 离制成， 自上个世纪末， 赛诺菲公司的依诺肝素被美国 FDA 批 准在美国上市以来， 低分子 肝素由于其疗效确切， 副作用小而且可预测等优点， 逐步取代了传统肝素的市场地位。依 诺肝素可有效预防静脉血栓栓塞症和肺栓 塞症， 可用于矫形外科、 神经外科术前和术后血 栓形成， 可大大降低患中风风 险，。
5、 能更有效减少不稳定性冠状动脉综合症患者的死亡、 心 力衰竭、 复发性心 绞痛等， 并可降低高甘油三脂血症， 能有效解决普通未分级肝素及其衍 生物长 期使用后的出血、 骨质疏松、 诱导血小板减少等副作用。 0003 由于低分子肝素类多糖药物由一系列未能完全鉴别的寡糖混合物组成， 结 构及 其复杂， 无法依靠单一方法对其进行结构确定， 技术难度很高， 所以对国 内企业来说， 形成 了进入欧美高附加值终端市场特别是美国市场的一个技术壁 垒。 0004 由于依诺肝素钠广阔的市场前景和现有纯化技术存在诸多弊端， 开发一种能够适 合工业生产使用的、 快速简便的纯化依诺肝素钠的方法就成为了亟待解决的问题。。
6、 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种收率高、 操作简便的提高依诺肝素钠澄清度的方法。 0006 一种依诺肝素钠的纯化方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： （1） 将依诺肝素钠粗品， 放入氯化钠溶液中溶解， 得到依诺肝素钠粗品溶液， 过滤。 0007 （2） 将步骤 （1） 所得滤液经离心分离， 得上清液和沉淀物。 0008 （3） 将无水乙醇加入到步骤 （2） 中获得的上清液中， 搅拌并静置后得到沉淀物。 0009 （4） 将沉淀物用纯化水溶解成 10wt15wt% 的溶液， 用 0.1m 滤膜过滤后， 喷雾干 燥得依诺肝素钠成品。 0010 步骤 （1） 中氯化钠溶液的浓度为 5-。
7、15%， 依诺肝素钠粗品与氯化钠溶液的重量 / 体 积比为 1:5-10。 0011 步骤 （2） 中离心分离的转速为 15003500r/min， 离心时间为 10min60min。 0012 步骤 （3） 中无水乙醇与上清液的体积比为 1-5:1， 搅拌时间为 0.5-2h， 静置时间为 3-10h。 0013 研究发现， 影响依诺肝素钠澄清度的杂质主要来源于肝素钠中的大分子蛋白和小 分子的寡糖， 这些杂质在依诺肝素钠的制备过程中， 其分子中的醛基经 “美拉德反应” 会产 生有色物质。本发明先采用高速低温离心除去了大分子的蛋白， 再通过醇沉法除去寡糖等 小分子杂质， 从而达到了纯化依诺肝素。
8、钠的目的。 说 明 书 CN 105418805 A 3 2/2 页 4 0014 与现有纯化方法相比， 本发明所述方法收率可达 90% 以上， 且产品澄清度好， 纯化 操作简便， 非常适合制药工业生产。 具体实施方式 0015 下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案， 这些实施例不能理解为 是对技术方案的限制。 0016 实施例 1 ： 将依诺肝素钠粗品 1.1kg 放入 7L 10% 的氯化钠溶液中搅拌溶解， 得到 依诺肝素钠粗品溶液， 过滤得到滤液。将滤液在 2500 r/min 的离心机中 30min， 得上清液 和沉淀物。将 10L 无水乙醇加入到上清液中， 搅拌 30min 后静置 3h， 得沉淀物。将沉淀物 用纯化水溶解成 10wt15wt% 的溶液， 用 0.1m 滤膜过滤后， 喷雾干燥得依诺肝素钠成品 1.01kg， 纯化收率 91.8%。 说 明 书 CN 105418805 A 4 。