技术领域
本发明涉及埃索美拉唑钠多晶型化合物，尤其涉及了一种埃索美拉唑钠多 晶型化合物及其制备方法。
背景技术
埃索美拉唑钠，化学名称为S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基) 甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠。
其结构式为：
埃索美拉唑，商品名耐信(Nexium)，是奥美拉唑的S-旋光异构体。奥美拉 唑是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少 胃酸分泌，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物，其治 疗酸相关疾病的疗效已得到了一致认可。埃索美拉唑相比于奥美拉唑具有更高 的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优 于其他PPI。经大量临床实验和药物研究证实：埃索美拉唑维持胃内pH>4的时 间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。
虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、 呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给 药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用 于需要使用PPI却无法通过口服途径给药的患者。注射用埃索美拉唑钠需要以 高纯度、高质量稳定性的埃索美拉唑钠作为原料，因此埃索美拉唑钠的结晶纯 化工艺非常重要。目前有很多文献报道埃索美拉唑钠的结晶纯化工艺。
阿斯利康公司公布了埃索美拉唑钠的合成方法，包括最后的结晶纯化步骤， 但文献中的方法所得产品纯度只有95.2％，未能达到原料药的质量要求。
专利WO03089408中给出了两种埃索美拉唑钠的纯化方法，一种是用乙腈 加热洗涤埃索美拉唑钠粗品，然后过滤烘干；另外一种是用丙酮-氯化钠水溶液 混合溶剂加热洗涤埃索美拉唑钠粗品。这两种纯化方法，在其操作过程中，都 没有粗品的溶解—再析出过程，纯化效果差，粗品中氧化杂质(磺化物)的含 量在0.2％，未达到原料药杂质小于0.1％的质量要求。
文献CN200980126581中公开了高纯度埃索美拉唑钠的制备方法及两种新 晶型。但是其原料S-奥美拉唑要求纯度很高，至少达到99.0％，否则不能保证 残留杂质在纯化步骤中去除，因此应用范围有限。
以上方法获得的晶型存在单个杂质含量很难达到0.1％以下、溶剂残留很难 符合药典要求、产品质量稳定性不好等缺陷。
综上所述，本领域内尚无适合生产、产品质量好且质量稳定的注射用埃索 美拉唑钠的多晶型化合物及制备方法。
发明内容
本发明针对现有技术不能生产高纯度、质量稳定的适用于注射用的埃索美 拉唑钠化合物，提供了一种高纯度、质量稳定的适用于注射用的埃索美拉唑钠 多晶型化合物及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：
一种埃索美拉唑钠多晶型化合物，该晶体的X射线衍射分析图在6.56度的 2θ处有特征衍射峰。X射线衍射分析图在6.56度的2θ处出现显著的特征衍射峰， 其余曲线无显著峰，表明埃索美拉唑钠出现新的结晶结构，即新的晶型。
作为优选，该晶体的X射线衍射分析图在15.85、19.65、21.37、22.74度的 2θ处有特征衍射峰。
作为优选，该晶体的含水量≤2.0％。产物含水量低，能避免该晶体被水解， 产品质量稳定。
制备一种埃索美拉唑钠多晶型化合物的方法，包括如下步骤：
步骤1：将105～110重量份的埃索美拉唑溶解于504～528重量份的乙腈中， 升温至40～50℃加入19.5～20.4重量份的质量分数为50％氢氧化钠溶液保温反应 30～36h；
步骤2：将步骤1中的反应产物降温至15～25℃，搅拌1～1.5h，放料离心， 留滤饼，甩干，45～55℃干燥8～10h，获得埃索美拉唑钠粗品；
步骤3：称取60～75重量份的步骤2中获得的埃索美拉唑钠粗品，溶解于 250～425重量份的良溶剂中，加入2.5～4.25重量份的活性炭，搅拌，过滤，滤液 减压蒸除部分良溶剂，至剩余体积为原体积的30～60％，加入450～630重量份的 不良溶剂；
步骤4：将步骤3的反应体系降温至0～10℃，搅拌析晶1～1.5h，离心，留 滤饼，甩干，40～50℃真空干燥12～14h，得埃索美拉唑钠多晶型化合物；
其中，良溶剂为甲醇或乙醇中的任一种，或甲醇和乙醇的混合物，不良溶 剂为乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、正丙醇中的一种。
埃索美拉唑与氢氧化钠中和反应生成埃索美拉唑钠粗品，粗品溶解于良溶 剂中，采用活性炭脱色、吸附过滤，获得含杂质较少的埃索美拉唑钠的溶液， 减压蒸馏后，然后采用不良溶剂重结晶，即能获得高纯度稳定的埃索美拉唑钠 晶体。良溶剂为甲醇或乙醇或甲醇乙醇混合液，甲醇和乙醇具有较好的极性， 根据相似相容的原理，埃索美拉唑钠能很好的溶解在甲醇或乙醇中，加入活性 炭，吸附杂质，过滤后获得纯净的埃索美拉唑钠溶液；减压蒸馏后，埃索美拉 唑钠在热的良溶剂中浓度很高，达到过饱和状态；加入极性稍低的不良溶剂乙 酸乙酯或丙酮或异丙醇或正丙醇，降温后，埃索美拉唑钠在不良溶剂中析出， 形成高纯度稳定结晶。埃索美拉唑钠粗品的生产过程工艺简单，产率高；此外， 由于引入反应体系中的底物种类较少，故产物具有较高的纯度，有利于后续反 应中获得高纯度稳定的埃索美拉唑钠多晶型化合物。埃索美拉唑钠粗品的纯化 采用重结晶，选用极性相差不大的良溶剂和不良溶剂，通过控制良溶剂和不良 溶剂的体积达到逼晶效果，生产工艺简单，产品的具有很好的收率、纯度和稳 定性，同时，产物的异构体含量、含水量、杂质均较少，能够达到药典的要求， 能够用于生产注射用埃索美拉唑钠。
作为优选，步骤1中，先向反应釜中加入埃索美拉唑，再投加乙腈；反应 釜在投料和反应阶段均处于搅拌状态，反应釜顶部连有冷凝回流装置。反应釜 中先投加反应物再投加溶剂，反应物分散度好，有利于充分反应，提高收率。
本发明由于采用了以上技术方案，生产埃索美拉唑钠工艺简单，制作成本 低，产品的具有很好的收率、纯度和稳定性，同时，产物的异构体含量、含水 量、溶剂残留量、杂质均较少，能够达到药典的要求，能够用于生产注射用埃 索美拉唑钠。
附图说明
图1是本发明的一种埃索美拉唑钠多晶型化合物的X射线衍射分析图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种埃索美拉唑钠多晶型化合物，如图1所示，该晶体的X射线衍射分析 图在6.56、15.85、19.65、21.37、22.74度的2θ处有特征衍射峰。
下表为埃索美拉唑钠多晶型化合物的X射线衍射数据
表1埃索美拉唑钠多晶型化合物的X射线衍射数据
实施例2
埃索美拉唑钠粗品的制备
步骤1：在1L三口烧瓶中，开启搅拌，投加适量乙腈，后将110g的埃索美 拉唑溶解于乙腈中，再补加乙腈至528g，升温至40～50℃，加入20.4g质量分数 为50％氢氧化钠溶液，保温反应30h，三口烧瓶顶部加设冷凝回流装置；
步骤2：将步骤1中的反应产物降温至15～25℃，继续搅拌1h，放料离心， 留滤饼，甩干，45～55℃干燥8h，获得埃索美拉唑钠粗品。
获得埃索美拉唑钠粗品64.4g，收率54.7％，水分0.47％，含量98.89％，纯 度99.87％，磺化物0.087％。
实施例3
埃索美拉唑钠粗品的制备
步骤1：在100L反应釜中，开启搅拌，投加适量乙腈，后将10.5kg的埃索 美拉唑溶解于乙腈中，再补加乙腈至50.4kg，升温至40～50℃，加入1.95kg质 量分数为50％氢氧化钠溶液，保温反应36h，三口烧瓶顶部加设冷凝回流装置；
步骤2：将步骤1中的反应产物降温至15～25℃，继续搅拌1.5h，放料离心， 留滤饼，甩干，45～55℃干燥10h，获得埃索美拉唑钠粗品。
获得埃索美拉唑钠粗品7.53kg，收率67.0％，水分0.56％，含量98.93％， 纯度99.84％，磺化物0.106％。
实施例4
埃索美拉唑钠多晶型物的制备
步骤3：1L三口烧瓶中，开启搅拌，称取60g的步骤2获得的埃索美拉唑 钠粗品，溶解于250g良溶剂甲醇中，加入2.5g活性炭，搅拌，过滤，滤液减压 蒸除部分良溶剂，至剩余体积为原体积的60％，加入450g不良溶剂乙酸乙酯；
步骤4：将步骤3的反应体系降温至0～10℃，搅拌析晶1h，离心，过滤， 留滤饼，甩干，40～50℃真空干燥12h，得埃索美拉唑钠多晶型化合物。
获得埃索美拉唑钠多晶型物31.8g，收率53％，异构体0.026％，水分0.69％， 含量100.6％，纯度99.96％，磺化物0.037％。
实施例5
埃索美拉唑钠多晶型物的制备
步骤3：1L三口烧瓶中，开启搅拌，称取60g的步骤3获得的埃索美拉唑 钠粗品，溶解于300g良溶剂甲醇中，加入3g活性炭，搅拌，过滤，滤液减压 蒸除部分良溶剂，至剩余体积为原体积的40％，加入480g不良溶剂丙酮；
步骤4：将步骤3的反应体系降温至0～10℃，搅拌析晶1.5h，离心，过滤， 留滤饼，甩干，40～50℃真空干燥13h，得埃索美拉唑钠多晶型化合物。
获得埃索美拉唑钠多晶型物36.1g，收率60.2％，异构体0.017％，水分0.90％， 含量99.2％，纯度99.96％，磺化物0.035％。
实施例6
埃索美拉唑钠多晶型物的制备
步骤3：1L三口烧瓶中，开启搅拌，称取60g的步骤2获得的埃索美拉唑 钠粗品，溶解于425g良溶剂乙醇中，加入3.5g活性炭，搅拌，过滤，滤液减压 蒸除部分良溶剂，至剩余体积为原体积的40％，加入520g不良溶剂丙酮；
步骤4：将步骤3的反应体系降温至0～10℃，搅拌析晶1h，离心，过滤， 留滤饼，甩干，40～50℃真空干燥14h，得埃索美拉唑钠多晶型化合物。
获得埃索美拉唑钠多晶型物37.7g，收率62.8％，异构体0.019％，水分0.48％， 含量99.7％，纯度99.96％，磺化物0.039％。
实施例7
埃索美拉唑钠多晶型物的制备
步骤3：1L三口烧瓶中，开启搅拌，称取60g的步骤3获得的埃索美拉唑 钠粗品，溶解于400g良溶剂甲醇和乙醇的等体积混合液中，加入3.75g活性炭， 搅拌，过滤，滤液减压蒸除部分良溶剂，至剩余体积为原体积的30％，加入560g 不良溶剂正丙醇；
步骤4：将步骤3的反应体系降温至0～10℃，搅拌析晶1.5h，离心，过滤， 留滤饼，甩干，40～50℃真空干燥12h，得埃索美拉唑钠多晶型化合物。
获得埃索美拉唑钠多晶型物33.1g，收率55.2％，异构体0.017％，水分0.49％， 含量100.5％，纯度99.97％，磺化物0.030％。
实施例8
埃索美拉唑钠多晶型物的制备
步骤3：1L三口烧瓶中，开启搅拌，称取65g的步骤2获得的埃索美拉唑 钠粗品，溶解于350g良溶剂乙醇中，加入4.25g活性炭，搅拌，过滤，滤液减 压蒸除部分良溶剂，至剩余体积为原体积的35％，加入630g不良溶剂异丙醇；
步骤4：将步骤3的反应体系降温至0～10℃，搅拌析晶1h，离心，过滤， 留滤饼，甩干，40～50℃真空干燥13h，得埃索美拉唑钠多晶型化合物。
获得埃索美拉唑钠多晶型物28.5g，收率47.5％，异构体0.018％，水分0.79％， 含量99.6％，纯度99.93％，磺化物0.036％。
实施例9
埃索美拉唑钠多晶型物的制备
步骤3：100L反应釜中，开启搅拌，称取7.5kg的步骤3获得的埃索美拉唑 钠粗品，溶解于37.5kg良溶剂甲醇中，加入375g活性炭，搅拌，过滤，滤液减 压蒸除部分良溶剂，至剩余体积为原体积的40％，加入600g不良溶剂乙酸乙酯；
步骤4：将步骤3的反应体系降温至0～10℃，搅拌析晶1.5h，离心，过滤， 留滤饼，甩干，40～50℃真空干燥14h，得埃索美拉唑钠多晶型化合物。
获得埃索美拉唑钠多晶型物4.8kg，收率64％，异构体未检出，水分0.56％， 含量99.56％，纯度99.95％，磺化物0.046％。
实施例10
一种埃索美拉唑钠多晶型化合物稳定性实验
采用高效液相法对结果进行测定，所涉及的有关物质检测条件及方法为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
流动相A：乙腈—磷酸盐缓冲液(pH7.6)—水(10∶10∶80)
流动相B：乙腈—磷酸盐缓冲液—水(80∶1∶19)；
梯度洗脱：
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测波长：280nm
埃索美拉唑钠与相邻杂质峰的分离度符合要求。
对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为 满量程的10％，再精密量取供试品溶液和对照溶液10μl注入液相色谱仪，记录 色谱图。
本发明所涉及的对映异构体检测条件及方法为：
色谱柱：CHIRAL PAK IC柱(4.6×250mm，5μm)
流动相：正己烷-乙醇＝60∶40
检测波长：302nm
埃索美拉唑钠与相邻杂质峰的分离度符合要求。
取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰 高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱 仪，记录色谱图。
埃索美拉唑钠多晶型物的稳定性试验：
10.1影响因素试验
取实施例5的样品，通过引湿性实验发现样品在80％的湿度条件下，具有 引湿性，因此高湿条件选择样品暴露在75％的高湿条件与样品密封后放置在95％ 的高湿环境两个条件下放置10天，结果显示暴露在75％的湿度条件下水分增加 明显，增重明显，其余各项指标基本无变化，表明本品密封保存能保证样品稳 定性。
取3份等量的实施例5的样品，第一份暴露在60℃的高温中，第二份暴露 在4500lx±500lx强度的光照条件，第三份采用遮光密封包装后置于92.5％高湿 度条件下，在第0天、第5天和第10天分别测定样品外观、对映异构体和杂质 情况，检测结果如下表。
检测结果表面样品在高温条件下，各项指标基本无变化，光照条件下样品 颜色略有变黄，吸光度略有增加。
由上述实验可见，本发明的埃索美拉唑钠多晶型化合物在遮光、密封条件 下具有较好的稳定性。
10.2加速试验
取实施例5、实施例7和实施例9的样品，采用遮光密封包装，置温度 40℃±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱里放置6个月，于放置第0、1、2、 3和6个月末各取样一次，测定各项考察指标。
10.3长期试验
取实施例4、实施例6和实施例8样品，采用遮光密封包装，置温度为 25℃±2℃，相对温度60％±10％的恒温恒湿箱里放置，于第0、3和6个月时分 别取样考察各项指标。
综上，本发明的埃索美拉唑钠多晶型化合物在加速6月、长期6月各项检 验结果除有关物质略有增加外，其余指标均无明显变化，样品质量稳定可控， 稳定性良好。依据本发明的埃索美拉唑钠多晶型化合物制备方法制备的埃索美 拉唑钠多晶型化合物，质量较好，且具有较好的稳定性，适合长期存放于避光 干燥的环境中，非常适合于作为原料制备临床用于治疗短期胃食管反流疾病 (GERD)的药物。
总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作 的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。