多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011010976.9 (22)申请日 2020.09.23 (71)申请人 中国科学院成都有机化学有限公司 地址 610000 四川省成都市高新区创业东 路高新大厦 (72)发明人 王继宇张华李福裕张远康 张淑青 (74)专利代理机构 成都睿道专利代理事务所 (普通合伙) 51217 代理人 贺理兴 (51)Int.Cl. C07D 307/54(2006.01) C07D 309/32(2006.01) C07D 307/94(2006.01) C07D 307/93(。

2、2006.01) C07D 407/06(2006.01) C07D 307/79(2006.01) C07D 409/06(2006.01) A61P 31/10(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) (54)发明名称 一种多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类 化合物及其制备方法 (57)摘要 本发明属于有机合成领域, 提供了一种式 所示的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化 合物,其中, R1选自芳基或芳 杂基; R2和R3选自氢或C1C6烷基; R4和R5各自独 立的选自芳基、 芳杂基、 C1C。

3、6烷基或氢; R6和R7 选自氰基、 硝基、 C1C6烷基、 酯基或氢。 本发明通 过两步反应合成目标产物, 步骤如下: (1)烯 基内酯与亲核试剂(腈、 硝基烷烃或酯等)在碱的 作用下, 78至60的条件下反应148h得到半缩 醛中间体。 (2)半缩醛中间体在Lewis酸或布朗斯 特酸催化下脱水形成式 所示化合物。 本方法工 艺设备简单, 操作容易, 对环境友好, 成本低, 收 率较好。 权利要求书2页 说明书15页 CN 112142694 A 2020.12.29 CN 112142694 A 1.一种式 所示的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物, 其特征在于, 其中, R1选自芳基。

4、或芳杂基; R2和R3各自独立的选自氢或C1-C6烷基; R4和R5各自独立的 选自芳基、 芳杂基、 C1-C6烷基或氢; R6和R7各自独立的选自氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 酯基或 氢。 2.权利要求1所述的四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 其特征在于, 包 括以下步骤: 步骤一: 式所示的 -烯基内酯与亲核试剂在溶剂和碱的存在下发生1,2加成反应, 制 备得到式所示的半缩醛; 步骤二: 式所示的半缩醛在催化剂和溶剂的存在下发生脱水反应, 制备得到式 所示 的四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物; 3.根据权利要求2所述的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 其 。

5、特征在于, 步骤一中, 所述溶剂选自甲苯、 乙苯、 苯、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 乙醚、 乙二醇 二甲醚、 正己烷或石油醚中的一种或多种。 4.根据权利要求2所述的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 其 特征在于, 步骤一中, 所述的亲核试剂选自腈类、 硝基烷烃或酯类中的一种。 5.根据权利要求2所述的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 其 特征在于, 步骤一中, 所述碱选自正丁基锂、 叔丁基锂、 氢化钠、 乙醇钠、 甲醇钠、 叔丁醇钾或 格氏试剂中的一种或多种。 6.根据权利要求2所述的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 其 特征在于,。

6、 步骤一中, 所述 -烯基内酯与所述亲核试剂的摩尔比为1:0.48。 权利要求书 1/2 页 2 CN 112142694 A 2 7.根据权利要求2所述的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 其 特征在于, 步骤一中, 所述 -烯基内酯与所述碱的摩尔比为1:0.48。 8.根据权利要求2所述的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 其 特征在于, 步骤二中, 所述溶剂选自甲苯、 乙苯、 苯、 二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 氯仿、 四氢呋 喃、 1,4-二氧六环、 乙醚、 乙二醇二甲醚、 正己烷、 石油醚中、 乙腈、 DMF、 DMAC或DMSO的一种或 多种。 9。

7、.根据权利要求2所述的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 其 特征在于, 步骤二中, 所述催化剂选自Zn(OAc)22H2O、 CuSO45H2O、 Cu(OTf)2、 Pd(OAc)2、 FeSO4、 Fe(acac)3、 FeCl3、 Fe(ox)36H2O、 FeBr3、 Co(acac)2、 Ni(acac)2、 MnCl2.4H2O、 La (OTf)3、 BF3Et2O、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 盐酸、 硫酸或醋酸中的一种或多种。 10.根据权利要求2所述的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 其 特征在于, 步骤二中, 所述半缩醛与所述催化剂的摩尔比。

8、为1:0.12。 权利要求书 2/2 页 3 CN 112142694 A 3 一种多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物及其制备 方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域, 具体涉及一种多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化 合物及其制备方法。 背景技术 0002 多取代的四氢呋喃与四氢吡喃双烯体是一种非常重要的合成子, 广泛用于合成各 种天然产物和药物分子, 该类化合物经D-A/氧化反应可以制备多取代的苯并呋喃与苯并吡 喃类化合物。 苯并呋喃是一类含氧杂环化合物的典型代表, 苯并呋喃衍生物及其类似物广 泛存在于天然产物中, 很多含有苯并呋喃结构的化合物具有抗HIV、 抗肿瘤、 抗真菌和。

9、延缓 心血管老化的作用, 迄今为止, 已经有30多种天然苯并呋喃类化合物进行临床应用, 人类也 已经在天然产物中发现3 000多种苯并呋喃类化合物; 另外, 苯并吡喃结构也广泛存在于各 种天然产物中, 具有很好的生物活性, 许多花的颜色物质, 如花色素, 也是苯并吡喃盐的衍 生物。 0003 除此之外, 多取代的四氢呋喃与四氢吡喃双烯体也常常在材料科学中用于合成新 材料; 还可以作为单体合成高分子化合物; 且多取代的四氢呋喃与四氢吡喃双烯体本身可 能还具有一定的生物活性, 可用于抗真菌, 抗炎, 抗癌和抗病毒等。 因此, 合成多取代的四氢 呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物具有非常重要的应用意义。 。

10、0004 目前, 合成四氢呋喃与四氢吡喃双烯体的方法报道较少(a)J .Chem .Soc ., Chem.Commun.,1986,1230-1232.(b)Org.Lett.2018,20,4709-4712.(c)Angew.Chem., Int.Ed.2018,57,15553-15557), 同时采用简单的原料快速高效的合成多取代的四氢呋喃 与四氢吡喃双烯体其本身是具有挑战性的。 0005 因此, 探索如何采用简单的原料, 高效快速地合成多取代四氢呋喃与四氢吡喃双 烯体类化合物是十分必要的。 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物, 该类化。

11、 合物具有很好的反应活性, 可以用在有机合成方法学中, 并可以作为合成苯并四氢呋喃或 者苯并四氢吡喃的前体分子。 0007 本发明的另一目的在于提供一种采用简单的原料, 高效快速地合成多取代四氢呋 喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法。 0008 本发明是通过以下技术方案实现: 0009 本发明提供了式 所示的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物, 说明书 1/15 页 4 CN 112142694 A 4 0010 0011 其中, R1选自芳基或芳杂基; R2和R3各自独立的选自氢或C1-C6烷基; R4和R5各自独 立的选自芳基、 芳杂基、 C1-C6烷基或氢; R6和R7各自独立的选。

12、自氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 酯基 或氢。 0012 上述基团中: 0013 芳基或芳杂基优选为苯基或取代的苯基, 具体的, 取代的苯基包括以给电子取代 基和拉电子取代基在任意位置取代的苯基; 进一步具体的, 芳基或芳杂基选自苯基、 甲基苯 基、 卤代苯基、 甲氧基苯基、 萘基、 蒽基、 噻吩、 苯并呋喃、 吡啶基、 吲哚基、 呋喃基; 进一步优 选为苯基、 苯并呋喃、 萘基、 噻吩、 甲氧基苯基、 卤代苯基或甲基苯基, 更进一步优选为苯基、 噻吩、 甲氧基苯基、 卤代苯基或甲基苯基; 0014 C1-C6烷基是指具有16个碳原子的直链或支链的烷基, 包括: 甲基、 乙基、 丙基、 异丙。

13、基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 正己基、 环己基等; 优选为13个碳原子的 烷基; 特别优选为甲基或乙基。 0015 上述四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 包括以下步骤: 0016 步骤一: 式所示的 -烯基内酯与亲核试剂在溶剂和碱的存在下发生1,2加成反 应, 制备得到式所示的半缩醛; 0017 0018 具体的, 步骤一的反应步骤为: 0019 反应器中称入亲核试剂, 加入溶剂和碱, 然后滴入 -烯基内酯并反应, 反应完成 后, 分离提纯即得式所示的半缩醛。 0020 进一步具体的, 在步骤一的反应中: 0021 溶剂选自甲苯、 乙苯、 苯、 四氢呋喃、 。

14、1,4-二氧六环、 乙醚、 乙二醇二甲醚、 正己烷或 石油醚中的一种或多种; 优选的溶剂为醚类溶剂。 0022 亲核试剂选自腈类、 硝基烷烃或酯类中的一种; 优选为腈类和酯类。 0023 碱选自正丁基锂、 叔丁基锂、 氢化钠、 乙醇钠、 甲醇钠、 叔丁醇钾或格氏试剂中的一 种或多种; 优选的碱为乙醇钠。 0024 反应中各物料的摩尔比满足: -烯基内酯与亲核试剂的摩尔比为1:0.48; 进一 步优选为1:0.54。 -烯基内酯与碱的摩尔比为1:0.48; 进一步优选为1:13。 该反应条 件下反应底物能够充分反应, 避免原料的浪费。 说明书 2/15 页 5 CN 112142694 A 5 。

15、0025 反应温度为-78至60; 进一步优选为030。 反应时间为148h; 进一步优选 为8-10h。 该反应条件下反应杂质较少, 能耗较低。 0026 步骤一的分离纯化的方式可以是萃取蒸馏或柱色谱分离。 0027 步骤二: 式所示的半缩醛在催化剂和溶剂的存在下发生脱水反应, 制备得到式 所示的四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物; 0028 0029 具体的, 步骤二的反应步骤为: 0030 反应器中称入式所示的半缩醛, 加入溶剂, 催化剂进行充分反应, 反应完成后, 分离提纯即得式 所示的四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物。 0031 进一步具体的, 在步骤二的反应中: 0032 溶剂选自甲。

16、苯、 乙苯、 苯、 二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 氯仿、 四氢呋喃、 1,4-二氧六 环、 乙醚、 乙二醇二甲醚、 正己烷、 石油醚中、 乙腈、 DMF、 DMAC或DMSO的一种或多种; 优选溶剂 为卤代烷, 卤代烷的沸点低, 方便后续蒸馏除去。 0033 催化剂选自Zn(OAc)22H2O、 CuSO45H2O、 Cu(OTf)2、 Pd(OAc)2、 FeSO4、 Fe(acac)3、 FeCl3、 Fe(ox)36H2O、 FeBr3、 Co(acac)2、 Ni(acac)2、 MnCl2.4H2O、 La(OTf)3、 BF3Et2O、 对甲 苯磺酸、 甲磺酸、 盐酸、 硫酸或醋。

17、酸中的一种或多种; 优选的催化剂为铁类催化剂, 铁类催化 剂具有较好的催化活性且成本较低。 0034 半缩醛与催化剂的摩尔比为1:0.12; 进一步优选为1:0.51。 0035 反应温度为20至50; 进一步优选为室温; 反应时间为0.548h; 进一步优选为 4-6h。 在该反应条件下, 反应副产物少, 能耗较低, 原料反应充分, 收率较高。 0036 步骤二的分离纯化的方式可以是萃取蒸馏。 0037 需要说明的是, 本申请的起始原料 -烯基内酯, 可以是通过下述方法制备得到: 0038 0039 称取3-取代炔酸与烯丙醇或烯丁醇加入反应器中, 并加入溶剂、 催化剂和还原剂 进行反应, 反。

18、应完成后, 分离提纯即得本申请的起始原料 -烯基内酯。 0040 本发明的有益效果为: 0041 1.本发明的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物具有很好的反应活性, 可 以用在有机合成方法学中, 并可以作为合成苯并四氢呋喃或者苯并四氢吡喃的前体分子; 该类化合物还可以作为单体合成高分子化合物; 且多取代的四氢呋喃与四氢吡喃双烯体本 说明书 3/15 页 6 CN 112142694 A 6 身可能还具有一定的生物活性, 可用于制备抗真菌, 抗炎, 抗癌和抗病毒等药物中。 0042 2.本发明的多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物的制备方法, 合成方法简 洁、 快速, 催化剂廉价易得, 对。

19、环境友好, 成本低, 收率较好, 工艺设备简单, 操作容易, 具有 很好的实际应用前景。 具体实施方式 0043 为使本发明实施例的目的、 技术方案和优点更加清楚, 以下结合具体实施例对本 发明进行进一步的说明: 本发明使用的试剂均为市售产品。 0044 下述各实施例的目标产物的合成均由如下步骤一和步骤二依次制备得到: 0045 步骤一: 式所示的 -烯基内酯与亲核试剂在溶剂和碱的存在下发生1,2加成反 应, 制备得到式所示的半缩醛; 0046 0047 步骤二: 式所示的半缩醛在催化剂和溶剂的存在下发生脱水反应, 制备得到式 所示的四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物; 0048 0049 实施。

20、例1 0050 目标化合物: 0051 0052 制备方法: 0053 步骤一: 2.0g(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基丁内酯用10ml 1,4-二氧六环溶解形成烯 丙基内酯溶液; 取反应瓶中称入1.3g丙二腈, 加入10ml 1,4-二氧六环, 降温至0-5; 称入 2.2g叔丁醇钾加入反应瓶中; 将烯基内酯溶液滴入反应体系, 0-5反应10h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除溶剂得油状物半缩醛2.3g, 收率85。 0054 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于10ml氯仿中, 加入2g Cu(OTf)2,然后升温 至45反应4h; 反应结束后, 加水淬灭, 氯仿萃。

21、取, 减压蒸除溶剂得油状物2g, 收率95。 说明书 4/15 页 7 CN 112142694 A 7 0055 产物表征: 0056 Colorless liquid.1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.41-7.35(m,2H),7.34-7.31(m, 1H),7.30-7.27(m,2H),6.68(s,1H),3.98(s,2H),1.24(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3): 184.16,162.15,141.53,129.77,128.92,128.51,128.19,128.09,117.27,84.25,42.76, 41.27,25.82。

22、. 0057 实施例2 0058 目标化合物: 0059 0060 制备方法: 0061 步骤一: 2.0g(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基丁内酯用10ml四氢呋喃溶解形成烯丙基 内酯溶液; 取反应瓶中称入0.5g乙腈, 加入10ml四氢呋喃; 称入正丁基锂加入反应瓶中(正 丁基锂与(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基丁内酯的摩尔比为0.4: 1); 将烯基内酯溶液滴入反应 体系, 10反应20h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油状物半缩醛, 收 率83。 0062 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于10ml二氯甲烷中, 加入Zn(OAc)22H2O(Zn (OAc。

23、)22H2O与半缩醛的摩尔比为0.1: 1), 然后升温至20反应48h; 反应结束后, 加水淬 灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除溶剂得油状物, 收率95。 0063 产物表征: 0064 Colorless liquid,1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.39-7.33(m,2H),7.32-7.29(m, 1H) ,7.28-7.25(m,2H) ,6.75(s,1H) ,4.32(s,1H) ,4.09(s,2H) ,1.28(s,6H) .13C NMR (101MHz,CDCl3): 174.17,141.53,134.52,129.77,128.87,128.51,12。

24、8.09,117.27, 84.25,69.09,42.76,25.82. 0065 实施例3 0066 目标化合物: 0067 0068 制备方法: 0069 步骤一: 2.2g(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基戊内酯用12ml乙醚溶解形成烯丙基内酯 溶液; 取反应瓶中称入2.6g丙二酸二甲酯, 加入10ml乙醚; 称入氢化钠加入反应瓶中(氢化 钠与(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基戊内酯的摩尔比为0.8: 1); 将烯基内酯溶液滴入反应体系, 20反应12h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油状物半缩醛, 收率 84。 0070 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于。

25、12ml正己烷中, 加入CuSO45H2O(CuSO4 5H2O与半缩醛的摩尔比为0.2: 1), 然后升温至30反应24h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙 说明书 5/15 页 8 CN 112142694 A 8 酯萃取, 减压蒸除溶剂得油状物, 收率96。 0071 产物表征: 0072 Colorless liquid.1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.52-7.39(m,2H),7.38-7.35(m, 1H),7.33-7.28(m,2H),6.70(s,1H),4.44-4.31(t,J12Hz,2H),3.78(s,6H),1.79-1.76 (t,J12Hz。

26、,2H),1.18(s,6H). 13C NMR(101MHz,CDCl3): 167.61,164.52,144.18,137.25, 136.67,127.59,127.40,127.33,118.28,92.15,64.94,52.15,39.52,34.51,28.95. 0073 实施例4 0074 目标化合物: 0075 0076 制备方法: 0077 步骤一: 2.4g(E)-2-亚苄基-3-螺环己基丁内酯用12ml乙醚溶解形成烯丙基内酯 溶液; 取反应瓶中称入0.7g丙二腈, 加入10ml甲苯; 称入乙醇钠加入反应瓶中(乙醇钠与 (E)-2-亚苄基-3-螺环己基丁内酯的摩尔比为。

27、1.2: 1); 将烯基内酯溶液滴入反应体系, 30 反应8h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油状物半缩醛, 收率86。 0078 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于12ml乙苯中, 加入Cu(OTf)2(Cu(OTf)2与半 缩醛的摩尔比为0.3: 1), 然后升温至40反应12h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除溶剂得油状物, 收率95。 0079 产物表征: 0080 无色液体. 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.47-7.33(m,5H),6.78(s,1H),4.22(s,2H), 1.83-1.76(m,2H) ,1.7。

28、4-1.63(m,5H) ,1.33-1.19(m,2H) ,1.14-1.02(m,1H) .13C NMR (101MHz,CDCl3): 182.88,162.30,138.66,135.23,134.40,129.25,128.87,128.61, 128.22,116.83,74.76,43.61,41.52,33.63,24.90,22.48. 0081 实施例5 0082 目标化合物: 0083 0084 制备方法: 0085 步骤一: 2.3g(E)-2-亚苄基-3-螺环戊基丁内酯用14ml正己烷溶解形成烯丙基内 酯溶液; 取反应瓶中称入0.4g丙二腈, 加入14ml正己烷; 。

29、称入甲醇钠加入反应瓶中(甲醇钠 与(E)-2-亚苄基-3-螺环戊基丁内酯的摩尔比为1.6: 1); 将烯基内酯溶液滴入反应体系, 40 反应4h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油状物半缩醛, 收率83。 0086 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于12ml乙苯中, 加入Cu(OTf)2(Cu(OTf)2与半 说明书 6/15 页 9 CN 112142694 A 9 缩醛的摩尔比为0.4: 1), 然后升温至50反应0.5h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除溶剂得油状物, 收率96。 0087 产物表征: 0088 无色液体. 1H NMR(40。

30、0MHz,CDCl3): 7.43-7.35(m,5H),6.85(s,1H),4.08(s,2H), 2.09-2.01(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.70-1.59(m,4H). 13C NMR(101MHz,CDCl3): 186.27, 171.02,137.48,134.13,132.93,129.58,129.01,128.82,128.52,128.30,117.33,79.82, 50.19,42.11,36.55,25.33. 0089 实施例6 0090 目标化合物: 0091 0092 制备方法: 0093 步骤一: 3g(E)-2-亚苄基-3,3-二甲。

31、基-4-对氟苯基丁内酯用14ml石油醚溶解形成 烯丙基内酯溶液; 取反应瓶中称入2.8g丙二腈, 加入14ml石油醚; 称入叔丁醇钾加入反应瓶 中(叔丁醇钾与(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基-4-对氟苯基丁内酯的摩尔比为2: 1); 将烯基内 酯溶液滴入反应体系, 50反应2h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油 状物半缩醛, 收率84。 0094 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于14ml1,2-二氯乙烷中, 加入Pd(OAc)2(Pd (OAc)2与半缩醛的摩尔比为0.5: 1), 然后升温至20反应36h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸 乙酯萃取, 减压蒸除。

32、溶剂得油状物, 收率95。 0095 产物表征: 0096 无色液体. 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.36(m,5H),7.30-7.27(m,1H),7.25(m,1H), 7.07(t,J8.6Hz,2H) ,6.79(s,1H) ,5.14(s,1H) ,1.26(s,3H) ,0.86(s,3H) .13C NMR (101MHz,CDCl3): 191.71,164.01,138.63,136.07,134.09,129.14,128.84,128.25, 128.16,128.08,115.45,115.23,112.33,87.69,44.10,42.41,24。

33、.26,23.72.19F NMR (376MHz,CDCl3): -114.42. 0097 实施例7 0098 目标化合物: 0099 说明书 7/15 页 10 CN 112142694 A 10 0100 制备方法: 0101 步骤一: 2.6g(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基-4-螺环戊基丁内酯用10ml甲苯溶解形成 烯丙基内酯溶液; 取反应瓶中称入1.1g乙腈, 加入10ml甲苯; 称入格氏试剂加入反应瓶中 (格氏试剂与(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基-4-螺环戊基丁内酯的摩尔比为2.4: 1); 将烯基内 酯溶液滴入反应体系, 60反应1h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙。

34、酯萃取, 柱色谱分离得油 状物半缩醛, 收率82。 0102 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于14ml乙二醇二甲醚中, 加入FeSO4(FeSO4与 半缩醛的摩尔比为0.6: 1), 然后升温至45反应4h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除溶剂得油状物, 收率95。 产物表征: 0103 无色液体. 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.44-7.29(m,5H),6.68(s,1H),4.36(s,1H), 1.96-1.80(m,2H) ,1.76-1.70(m,6H) ,1.16(s,6H) .13C NMR(101MHz,CDCl3): 181.63,。

35、 156.25,138.14,136.09,134.60,128.97,128.39,128.05,112.55,99.12,54.67,43.93, 33.07,23.38,23.04. 0104 实施例8 0105 目标化合物: 0106 0107 制备方法: 0108 步骤一: 2.8g(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基-4-螺环己基丁内酯用10ml乙苯溶解形成 烯丙基内酯溶液; 取反应瓶中称入1.8g乙腈, 加入10ml乙苯; 称入正丁基锂加入反应瓶中 (正丁基锂与(E)-2-亚苄基-3,3-二甲基-4-螺环己基丁内酯的摩尔比为2.8: 1); 将烯基内 酯溶液滴入反应体系, -70至。

36、反应48h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离 得油状物半缩醛, 收率84。 0109 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于10ml石油醚中, 加入Fe(acac)3(Fe(acac)3 与半缩醛的摩尔比为0.7: 1), 然后升温至45反应4h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃 取, 减压蒸除溶剂得油状物, 收率96。 0110 产物表征: 0111 无色液体. 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.37-7.31(m,3H),7.30-7.26(m,2H),6.74(s, 1H) ,4.38(s,1H) ,1.75-1.59(m,8H) ,1.36-1.。

37、30(m,2H) ,1.08(s,6H) .13C NMR(101MHz, CDCl3): 192.55,158.54,138.21,137.07,134.78,128.71,128.28,128.06,116.46,87.68, 46.09,43.33,31.05,25.18,22.71,21.95. 0112 实施例9 0113 目标化合物: 说明书 8/15 页 11 CN 112142694 A 11 0114 0115 制备方法: 0116 步骤一: 2.4g(E)-2-亚苄基-3,4-环庚并丁内酯用12ml苯溶解形成烯丙基内酯溶 液; 取反应瓶中称入0.8g乙腈, 加入12ml苯;。

38、 称入叔丁基锂加入反应瓶中(叔丁基锂与(E)- 2-亚苄基-3,4-环庚并丁内酯的摩尔比为3.2: 1); 将烯基内酯溶液滴入反应体系, -50反 应36h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油状物半缩醛, 收率85。 0117 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于15ml乙腈中, 加入FeCl3(FeCl3与半缩醛的 摩尔比为0.8: 1), 然后升温至45反应4h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除 溶剂得油状物, 收率95.8。 0118 产物表征: 0119 无色液体. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 7.62(d,J1.7Hz,。

39、1H),7.577.51(m,2H), 7.54-7.43(m,2H),6.65(s,1H),4.46(ddd,J10.9,8.1,4.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.64(td, J7.7,4.0Hz,1H) ,2.33-2.21(m,2H) ,1.85-1.54(m,7H) ,1.161.11(m,1H) .13C NMR (101MHz,DMSO-d6): 181.59,148.11,136.37,134.22,132.13,130.15,129.71,128.86, 116.77,82.89,43.54,42.66,32.50,27.30,26.35,25.09,24.47.。

40、 0120 实施例10 0121 目标化合物: 0122 0123 制备方法: 0124 步骤一: 3.1g(E)-2-亚苄基-3,3,5-三甲基-5-苯基戊内酯用16ml四氢呋喃溶解形 成烯丙基内酯溶液; 取反应瓶中称入0.6g乙腈, 加入16ml四氢呋喃; 称入氢化钠加入反应瓶 中(氢化钠与(E)-2-亚苄基-3,3,5-三甲基-5-苯基戊内酯的摩尔比为4: 1); 将烯基内酯溶 液滴入反应体系, -30反应24h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油状 物半缩醛, 收率86.2。 0125 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于15ml乙腈中, 加入FeCl3(FeC。

41、l3与半缩醛的 摩尔比为1: 1), 然后升温至45反应4h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除溶 剂得油状物, 收率96.3。 0126 产物表征: 0127 无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.38(d,J3.9Hz,4H),7.36-7.26(m,2H), 7.28-7.16(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.88(s,1H),4.33(s,1H),2.28(d,J14.6Hz,1H), 说明书 9/15 页 12 CN 112142694 A 12 2.16(d,J14.5Hz,1H),1.74(s,3H),1.09(s,3H),0。

42、.65(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3): 182.97,151.44,144.45,142.53,137.47,137.08,128.37,127.82,127.50,127.29,127.22, 124.69,117.25,82.56,50.92,45.24,34.78,32.56,30.74. 0128 实施例11 0129 目标化合物: 0130 0131 制备方法: 0132 步骤一: 2.2g(E)-2-对氟亚苄基-3,3-二甲基丁内酯用10ml1,4-二氧六环溶解形 成烯丙基内酯溶液; 取反应瓶中称入2.2g乙腈, 加入10ml1,4-二氧六环; 称入叔丁醇。

43、钾加入 反应瓶中(叔丁醇钾与(E)-2-对氟亚苄基-3,3-二甲基丁内酯的摩尔比为4.4: 1); 将烯基内 酯溶液滴入反应体系, -10反应12h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得 油状物半缩醛, 收率85.3。 0133 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于10ml DMF中, 加入Fe(ox)36H2O(Fe (ox)36H2O与半缩醛的摩尔比为1.1: 1), 然后升温至45反应4h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除溶剂得油状物, 收率94.9。 0134 产物表征: 0135 无色液体. 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.35。

44、-7.30(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.63(s, 1H) ,4.35(s,1H),3.99(s,2H),1.31(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3): 185.17,166.15, 162.65,136.96,135.37,131.36,131.25,130.29,130.18,115.56,115.38,78.98,45.67, 39.44,25.65.19F NMR(376MHz,CDCl3): -114.48. 0136 实施例12 0137 目标化合物: 0138 0139 制备方法: 0140 步骤一: 2.4g(E)-2-对氯亚苄基-3,3。

45、-二甲基丁内酯用10ml乙醚和乙二醇二甲醚 的混合物溶解形成烯丙基内酯溶液; 取反应瓶中称入3.2g乙腈, 加入10ml乙醚和乙二醇二 甲醚的混合物; 称入叔丁醇钾加入反应瓶中(叔丁醇钾与(E)-2-对氯亚苄基-3,3-二甲基丁 内酯的摩尔比为4.8: 1); 将烯基内酯溶液滴入反应体系, -5反应10h; 反应结束后, 加水淬 灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油状物半缩醛, 收率86.3。 0141 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于10mlDMAC中, 加入FeBr3(FeBr3与半缩醛的 摩尔比为1.2: 1), 然后升温至45反应4h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减。

46、压蒸除 溶剂得油状物, 收率95.6。 说明书 10/15 页 13 CN 112142694 A 13 0142 产物表征: 0143 无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.34(d,J8.5Hz,2H),7.28(d,J8.6Hz, 2H) ,6.55(s,1H),3.98(s,2H),1.28(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3): 182.16,144.42, 136.68,135.96,134.94,132.58,130.61,128.57,116.23,78.90,44.35 39.51,25.66. 0144 实施例13 0145 目标化合物。

47、: 0146 0147 制备方法: 0148 步骤一: 2.8g(E)-2-对溴亚苄基-3,3-二甲基丁内酯用10ml正己烷和石油醚的混 合物溶解形成烯丙基内酯溶液; 取反应瓶中称入1.5g乙腈, 加入10ml正己烷和石油醚的混 合物; 称入叔丁醇钾和正丁基锂的混合物加入反应瓶中(叔丁醇钾和正丁基锂的混合物与 (E)-2-对溴亚苄基-3,3-二甲基丁内酯的摩尔比为5.2: 1); 将烯基内酯溶液滴入反应体系, 5反应6h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油状物半缩醛, 收率 84.5。 0149 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于10mlDMSO中, 加入Co(aca。

48、c)2(Co(acac)2与 半缩醛的摩尔比为1.3: 1), 然后升温至45反应6h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除溶剂得油状物, 收率96.2。 产物表征: 0150 无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.51(d,J8.4Hz,2H),7.25(d,J8.7Hz, 3H),6.56(s,1H),4.28(s,1H),3.98(s,2H),1.29(s,6H). 13C NMR(101MHz,CDCl3): 182.18, 144.38,136.62,136.11,133.03,131.53,130.81,123.18,117.66,78.85,4。

49、5.55,43.24, 39.52,25.71. 0151 实施例14 0152 目标化合物: 0153 0154 制备方法: 0155 步骤一: 2.8g(E)-2-对苯基亚苄基-3,3-二甲基丁内酯用10ml正己烷和石油醚的 混合物溶解形成烯丙基内酯溶液; 取反应瓶中称入0.9g乙腈, 加入10ml正己烷和石油醚的 混合物; 称入叔丁醇钾和正丁基锂的混合物加入反应瓶中(叔丁醇钾和正丁基锂的混合物 与(E)-2-对苯基亚苄基-3,3-二甲基丁内酯的摩尔比为5.6: 1); 将烯基内酯溶液滴入反应 体系, 10反应12h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 柱色谱分离得油状物半缩醛, 。

50、收 率86.5。 说明书 11/15 页 14 CN 112142694 A 14 0156 步骤二: 将上一步得到的半缩醛溶解于10mlDMSO中, 加入Ni(acac)2(Ni(acac)2与 半缩醛的摩尔比为1.4: 1), 然后升温至40反应6h; 反应结束后, 加水淬灭, 乙酸乙酯萃取, 减压蒸除溶剂得油状物, 收率95.8。 产物表征: 0157 无色液体.1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.63(td,J5.7,2.6Hz,4H),7.49-7.45(m, 4H) ,7.40-7.36(m,1H) ,6.72(s,1H) ,4.26(s,1H) ,4.02(s,2H)。

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内容关键字: 取代 呋喃 四氢吡喃 双烯 化合物 及其 制备 方法
关于本文
本文标题:多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物及其制备方法.pdf
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