酯化合物的制造方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010470095.9 (22)申请日 2020.05.28 (30)优先权数据 2019-118214 2019.06.26 JP 2020-040577 2020.03.10 JP (71)申请人 住友化学株式会社 地址 日本东京都 (72)发明人 岩崎光浩相川利昭樋田沙奈枝 (74)专利代理机构 北京市金杜律师事务所 11256 代理人 杨宏军唐峥 (51)Int.Cl. C07D 313/12(2006.01) (54)发明名称 酯化合物的制造方法 (57)摘要 本。

2、发明涉及酯化合物的制造方法。 本发明的 课题在于在工业上有利地制造作为奥洛他定的 制造中间体的11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e 噁庚因-2-乙酸叔丁酯。 通过在二甲基氨基吡啶 或N-甲基咪唑、 和选自三乙基胺、 吡啶、 二异丙基 乙基胺及二甲基苯胺中的1种以上碱的存在下, 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙 酸、 叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应, 从而能制造 11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸 叔丁酯。 进而, 通过与3-二甲基氨基丙基氯化镁 的反应、 脱水反应、 脱酯化反应, 能够制造奥洛他 定。 权利要求书1页 说明书5页 CN 112142710。

3、 A 2020.12.29 CN 112142710 A 1.11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯的制造方法, 其中, 在二甲基 氨基吡啶或N-甲基咪唑、 和选自三乙基胺、 吡啶、 二异丙基乙基胺及二甲基苯胺中的1种以 上碱的存在下, 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸、 叔丁醇及二碳酸二叔丁 酯反应。 2.如权利要求1所述的方法, 其中, 在二甲基氨基吡啶和三乙基胺的存在下, 使11-氧 代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸、 叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应。 3.如权利要求1所述的方法, 其中, 在N-甲基咪唑和三乙基胺的存在下, 使11。

4、-氧代-6, 11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸、 叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应。 4.奥洛他定的制造方法, 其包括下述工序: 通过在二甲基氨基吡啶或N-甲基咪唑、 和选自三乙基胺、 吡啶、 二异丙基乙基胺及二甲 基苯胺中的1种以上碱的存在下, 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸、 叔丁 醇及二碳酸二叔丁酯反应, 从而制造11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁 酯的工序; 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯与3-二甲基氨基丙基氯化镁 反应, 从而制造11-羟基-11-(3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚。

5、因-2-乙酸 叔丁酯的工序; 通过11-羟基-11-(3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁 酯的脱水反应及脱酯化反应来制造奥洛他定的工序。 5.如权利要求4所述的奥洛他定的制造方法, 其包括下述工序: 通过在二甲基氨基吡啶和三乙基胺的存在下, 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚 因-2-乙酸、 叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应, 从而制造11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚 因-2-乙酸叔丁酯的工序; 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯与3-二甲基氨基丙基氯化镁 反应, 从而制造11-羟基-11-(3 -二甲基氨基丙基)-。

6、6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸 叔丁酯的工序; 通过11-羟基-11-(3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁 酯的脱水反应及脱酯化反应来制造奥洛他定的工序。 6.如权利要求4所述的奥洛他定的制造方法, 其包括下述工序: 通过在N-甲基咪唑和三乙基胺的存在下, 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因- 2-乙酸、 叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应, 从而制造11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因- 2-乙酸叔丁酯的工序; 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯与3-二甲基氨基丙基氯化镁 反应, 从而制造11-羟基-11。

7、-(3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸 叔丁酯的工序; 通过11-羟基-11-(3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁 酯的脱水反应及脱酯化反应来制造奥洛他定的工序。 权利要求书 1/1 页 2 CN 112142710 A 2 酯化合物的制造方法 技术领域 0001 本发明涉及酯化合物的制造方法。 背景技术 0002 (Z)-11-(3 -二甲基氨基丙叉基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸 0003 0004 为可应用于花粉症、 过敏性鼻炎、 荨麻疹等过敏性疾病的有用的医药化合物(专利 文献1), 作为通用名奥洛他定。

8、(olopatadine)而为人所知。 0005 已知11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯 0006 0007 作为奥洛他定的制造中间体是有用的(专利文献2)。 0008 另外, 已知可在二甲基氨基吡啶的存在下, 使用叔丁醇和二碳酸二叔丁酯来进行 羧酸的叔丁酯化反应(非专利文献1)。 0009 现有技术文献 0010 专利文献 0011 专利文献1: US5116863 0012 专利文献2: WO2008/041734 0013 非专利文献1: Synlett,2004,263-266 发明内容 0014 发明所要解决的课题 0015 专利文献2中, 记载了可利用叔丁。

9、醇和三氟乙酸酐、 或者利用异丁烯和磷酰氯等卤 化磷, 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸 0016 0017 进行叔丁酯化, 但使用三氟乙酸酐这样的昂贵的试剂的方法、 使用废水处理麻烦 的卤化磷的方法作为工业上的制法是不充分的。 0018 本发明的课题在于提供工业上有利的11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2- 乙酸叔丁酯的制造方法, 进而提供奥洛他定的制造方法。 0019 用于解决课题的手段 0020 根据本发明, 通过在二甲基氨基吡啶和选自三乙基胺、 吡啶、 二异丙基乙基胺及二 说明书 1/5 页 3 CN 112142710 A 3 甲基苯胺中的1种以上碱。

10、的存在下, 使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸、 叔 丁醇及二碳酸二叔丁酯反应, 从而能制造叔丁酯。 另外, 可使用N-甲基咪唑来代替二甲基氨 基吡啶。 0021 进而, 使得到的叔丁酯与3-二甲基氨基丙基氯化镁反应, 从而制造11-羟基-11- (3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯 0022 0023 接下来, 通过脱水反应及脱酯化反应, 能够形成奥洛他定。 0024 发明的效果 0025 通过本发明的叔丁酯化反应, 能在工业上有利地制造11-氧代-6,11-二氢二苯并 b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯。 具体实施方式 0026 以下,。

11、 更详细地说明11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸的叔丁酯化 反应。 0027 叔丁酯化反应通常可在溶剂中进行。 溶剂没有特别限制, 只要为相对于酯化反应 为惰性的溶剂即可, 优选甲苯、 二甲苯等烃溶剂、 四氢呋喃、 乙醚等醚溶剂。 0028 11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸、 叔丁醇、 二碳酸二叔丁酯、 二甲 基氨基吡啶或N-甲基咪唑、 及碱(三乙基胺、 吡啶、 二异丙基乙基胺或二甲基苯胺)的混合顺 序没有特别限制, 优选向11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸、 叔丁醇及二甲基 氨基吡啶或N-甲基咪唑与碱的混合物中滴加二碳酸二叔丁酯。。

12、 0029 叔丁酯化反应通常可于2080进行, 优选于4070进行。 反应时间通常为1 12小时。 0030 相对于1摩尔的11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸而言, 使用的叔丁 醇及二碳酸二叔丁酯的量通常分别为0.33.0摩尔及0.91.5摩尔的比例。 另外, 相对于1 摩尔的11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸而言, 二甲基氨基吡啶或N-甲基咪 唑及碱的量通常分别为0.021.0摩尔及0.31.5摩尔的比例。 0031 反应结束后, 例如, 通过添加水, 用甲苯等有机溶剂进行萃取, 进行有机溶剂的蒸 馏除去等通常的后处理, 由此能得到目标叔丁酯。 另外,。

13、 根据需要, 可利用重结晶等方法进 行纯化。 0032 接下来, 对奥洛他定的制造方法进行说明。 0033 通过使11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯与3-二甲基氨基丙 基氯化镁反应, 从而能形成11-羟基-11-(3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁 庚因-2-乙酸叔丁酯。 0034 3-二甲基氨基丙基氯化镁例如可由3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐和镁、 按照通常的 格氏试剂的制造方法制造。 相对于1摩尔的11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸 叔丁酯而言, 3-二甲基氨基丙基氯的使用量优选为12摩尔的比例。 3-二甲基氨基丙基氯 说明书 2。

14、/5 页 4 CN 112142710 A 4 优选以按1040左右的浓度溶解于甲苯与四氢呋喃的混合溶剂等适当的溶剂中而成的 溶液的形式使用, 优选以缓缓滴加的方式添加至将11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚 因-2-乙酸叔丁酯溶解于四氢呋喃等惰性溶剂中而成的溶液中。 滴加时的液温优选为-10 30左右。 0035 上文中得到的11-羟基-11-(3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚 因-2-乙酸叔丁酯可通过脱水反应形成(Z)-11-(3 -二甲基氨基丙叉基)-6,11-二氢二苯并 b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯, 通过使其脱酯化, 从而能制造奥洛他定。 0036 脱水反。

15、应和脱酯化反应例如可通过下述方式同时进行, 即, 以相对于11-羟基-11- (3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯1摩尔而言为15摩 尔左右的比例添加浓度为135左右的盐酸, 于20100左右的温度搅拌0.510小时 左右。 0037 实施例 0038 实施例1 0039 在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸1.00g(0.0037摩尔)、 叔丁醇0.36g(0.0048摩尔)、 二甲基氨基吡啶0.023g(0.0002摩尔)、 三乙基胺0.38g(0.0037 摩尔)及二碳酸二叔丁酯1.06g(0.0048摩尔)与甲苯8.66。

16、g混合。 将该混合液升温至50, 于 50进行5小时搅拌。 用HPLC对该反应液进行定量分析, 结果, 确认到以70的收率得到了 11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯。 0040 参考例 0041 在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸1.00g(0.0037摩尔)、 叔丁醇0.40g(0.0054摩尔)、 二甲基氨基吡啶0.022g(0.0002摩尔)及二碳酸二叔丁酯1.06g (0.0048摩尔)与甲苯8.66g混合。 将该混合液升温至50, 于50进行5小时搅拌。 用HPLC对 该反应液进行定量分析, 结果, 确认到以51的收率得到了11。

17、-氧代-6,11-二氢二苯并b, e噁庚因-2-乙酸叔丁酯。 0042 实施例2 0043 在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸2.00g(0.0075摩尔)、 叔丁醇1.11g(0.015摩尔)、 二甲基氨基吡啶0.093g(0.0008摩尔)及三乙基胺0.75g(0.0075 摩尔)与甲苯8.66g混合, 升温至40。 于40, 经6.5小时向该混合液中滴加二碳酸二叔丁 酯1.79g(0.0082摩尔)与甲苯3.90g的混合液, 滴加结束后, 于40进行2小时搅拌。 用HPLC 对该反应液进行定量分析, 结果, 确认到以95的收率得到了11-氧代-6,11-二氢。

18、二苯并 b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯。 0044 实施例35 0045 分别使用吡啶(实施例3)、 二异丙基乙基胺(实施例4)、 二甲基苯胺(实施例5)来代 替实施例2的三乙基胺, 除此之外, 利用与实施例2同样的方法进行反应。 得到的11-氧代-6, 11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯的收率如下表所示。 0046 实施例碱碱使用量收率 3吡啶0.59g(0.0075摩尔)94 4二异丙基乙基胺0.96g(0.0075摩尔)96 5二甲基苯胺0.90g(0.0075摩尔)89 说明书 3/5 页 5 CN 112142710 A 5 0047 实施例6 0048 在室温下将11-氧代。

19、-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸2.00g(0.0075摩尔)、 叔丁醇1.11g(0.015摩尔)、 N-甲基咪唑0.061g(0.0007摩尔)及三乙基胺0.75g(0.0075摩 尔)与甲苯8.66g混合, 升温至50。 0049 于50, 经6.5小时向该混合液中滴加二碳酸二叔丁酯1.79g(0.0082摩尔)与甲苯 3.90g的混合液, 滴加结束后, 于50进行2小时搅拌。 用HPLC对该反应液进行定量分析, 结 果, 确认到以97的收率得到了11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯。 0050 实施例7 0051 在室温下将11-氧代-6,11-二氢。

20、二苯并b,e噁庚因-2-乙酸40.00g(0.15摩尔)、 叔丁醇22.10g(0.30摩尔)、 N-甲基咪唑6.15g(0.075摩尔)、 及三乙基胺7.54g(0.075摩尔) 与甲苯173.20g混合, 升温至55。 于55, 经7小时向该混合液中滴加二碳酸二叔丁酯 34.50g(0.16摩尔)与甲苯77.94g的混合液, 滴加结束后, 于55进行1.5小时搅拌。 将该反 应液冷却至22, 然后, 将5盐酸108.65g滴加至该反应液中, 进行30分钟搅拌后, 静置, 分 取有机层。 用10碳酸钾水溶液78.30g洗涤有机层, 分取有机层314.57g。 通过减压浓缩将 有机层浓缩至10。

21、9.24g, 在浓缩液中混合2-丙醇100.01g。 通过减压浓缩将混合液浓缩至 95.34g, 在浓缩液中混合2-丙醇100.10g。 通过减压浓缩将混合液浓缩至56.59g, 在浓缩液 中混合2-丙醇39.93g。 通过减压浓缩将混合液浓缩至89.06g, 在浓缩液中混合2-丙醇 48.99g。 将混合液升温至50后, 冷却至40, 于40, 经2小时将水26.31g滴加至该混合液 中, 于40进行2小时搅拌, 确认了晶体的析出。 于40, 经2小时向其中滴加水26.31g, 于40 进行1小时搅拌后, 经3.5小时从40冷却至7, 于7进行13.5小时搅拌。 于7对该浆 料状的反应液进行。

22、过滤, 分取晶体。 用7的2-丙醇42.13g与水26.40g的混合液洗涤得到的 晶体后, 进行减压干燥, 以92的收率得到了11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙 酸叔丁酯44.55g(0.14摩尔)。 0052 实施例8 0053 在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸20.00g(0.075摩尔)、 叔丁醇11.06g(0.15摩尔)、 N-甲基咪唑0.61g(0.0075摩尔)、 及三乙基胺7.54g(0.075摩尔) 混合至甲苯86.65g中, 升温至55。 于55, 经7.5小时向该混合液中滴加二碳酸二叔丁酯 17.25g(0.079摩尔)与。

23、甲苯38.97g的混合液, 滴加结束后, 于55进行3小时搅拌。 将该反应 液冷却至28后, 将5盐酸59.92g滴加至该反应液中, 进行30分钟搅拌后, 静置, 分取有机 层。 用5碳酸氢钠水溶液127.79g洗涤有机层, 分取有机层152.80g。 通过减压浓缩, 将有机 层浓缩至48.11g, 在浓缩液中混合2-丙醇49.99g。 通过减压浓缩, 将混合液浓缩至50.92g, 在浓缩液中混合2-丙醇50.00g。 通过减压浓缩将混合液浓缩至40.46g, 在浓缩液中混合2- 丙醇19.99g。 通过减压浓缩将混合液浓缩至43.17g, 在浓缩液中混合2-丙醇19.99g。 将混合 液升温。

24、至50后, 冷却至40, 于40, 经2小时将水13.10g滴加至该混合液中, 于40进行 2小时搅拌, 确认了晶体的析出。 于40, 经2小时向其中滴加水13.10g, 于40进行1小时搅 拌后, 经3.5小时从40冷却至7, 于7进行13小时搅拌。 于7对该浆料状的反应液进行 过滤, 分取晶体。 用7的2-丙醇21.06g与水13.20g的混合液洗涤得到的晶体后, 进行减压 干燥, 以94的收率得到了11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯22.63g (0.070摩尔)。 说明书 4/5 页 6 CN 112142710 A 6 0054 实施例9 0055 于152。

25、0, 经2.5小时向11-氧代-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯 6.49g(0.02摩尔)及四氢呋喃50ml的混合物中滴加含有3-二甲基氨基丙基氯化镁0.03摩尔 的甲苯(15.4ml)/四氢呋喃(11.7ml)混合溶剂溶液。 滴加结束后, 进行30分钟搅拌, 用HPLC 确认了原料的消失。 将该反应液添加至30ml水与5.4g乙酸的混合液中, 然后用28氨水将 pH调节至9.6。 用15食盐水50ml对分液得到的有机层进行洗涤后, 进行浓缩, 以97.7的 收率得到了11-羟基-11-(3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔 丁酯。 0056 。

26、1H NMR(400MHz, CDCl3) 0057 1.41(s, 9H), 1.43-1.45(m, 2H), 1.96(q, J8.4Hz, 1H), 2.19-2.26(m, 2H), 2.26 (s, 6H), 3.20(q, J8.0Hz, 1H), 3.48(s, 1H), 5.02(d, J15.6Hz, 1H), 5.45(d, J15.6Hz, 1H), 6.87(d, J6.8Hz, 1H), 7.03(d, J7.6Hz, 1H), 7.13-7.16(m, 2H), 7.23(t, J8.0Hz, 2H), 7.67(d, J2.0Hz, 1H), 8.08(d, J9.6Hz, 1H) 0058 实施例10 0059 于100对11-羟基-11-(3 -二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并b,e噁庚因-2- 乙酸叔丁酯8.04g(0.02摩尔)、 35盐酸4.2g(0.04摩尔)及甲苯16.0ml的混合物进行6小时 搅拌, 用HPLC确认了原料的消失, 确认得到了奥洛他定。 0060 产业上的可利用性 0061 通过本发明方法, 能制造作为奥洛他定的制造中间体有用的11-氧代-6,11-二氢 二苯并b,e噁庚因-2-乙酸叔丁酯。 进而, 能制造奥洛他定。 说明书 5/5 页 7 CN 112142710 A 7 。

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