枸橼酸喷托维林片及其制备方法.pdf

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1、(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202310552700.0(22)申请日 2023.05.16(71)申请人 地奥集团成都药业股份有限公司地址 610000 四川省成都市高新区合瑞路518号(72)发明人 唐渊张罗伟朱昱锦李小欢施远贵许皓(74)专利代理机构 成都顶峰专利事务所(普通合伙)51224专利代理师 张凯(51)Int.Cl.A61K 9/20(2006.01)A61K 31/205(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61K 47/02(2006.01)A6。

2、1P 11/14(2006.01)(54)发明名称一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法，属于医药制备技术领域。将滑石粉预先和枸橼酸喷托维林原料进行混合，在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜，避免枸橼酸喷托维林原料与压片冲模直接接触，进而解决了在冲压过程中粘冲的问题。在制粒过程中控制水分含量，降低处方水分、将部分滑石粉内加，并取消外加玉米淀粉，有效解决素片硬度较低的问题，提高素片的硬度。控制枸橼酸喷托维林原料的加入粒径的配比，将过筛和整粒后原料合并使用，既保证产品的混合均匀性又不会浪费大量原料药。改变包衣处方，直接将包衣片崩解时限降低到13min，。

3、保证了产品的质量。制备方法中各原辅料外加、内加的分层处理，解决了生产过程中的问题，提高了效率。权利要求书2页 说明书12页 附图1页CN 116492307 A2023.07.28CN 116492307 A1.一种枸橼酸喷托维林片，其特征在于，包括原料成分：枸橼酸喷托维林25份，填充剂4080份，粘合剂15份，硬脂酸镁0.53份和润滑剂530份；所述枸橼酸喷托维林粒度为：24目筛以上占比不超过10和80目以下原料占比不超过10；所述粘合剂为玉米淀粉；所述填充剂为蔗糖、玉米淀粉与滑石粉的混合物；所述蔗糖、玉米淀粉与滑石粉的质量比为17.5：46:12；所述润滑剂为滑石粉；所述润滑剂的中值粒径为。

4、515 m；所述硬脂酸镁的中值粒径为530 m；还包括包衣成分：蔗糖300500份，糊精1030份，碳酸钙1020份，滑石粉300450份，柠檬黄0.050.15份和虫白蜡12份。2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸喷托维林片，其特征在于，包括原料成分：枸橼酸喷托维林25份，填充剂64.92份，粘合剂2.3份，硬脂酸镁1.5份和润滑剂12份；还包括包衣成分：蔗糖425份，糊精20份，碳酸钙14.5份，滑石粉375份，柠檬黄0.09份和虫白蜡1.15份。3.根据权利要求1或2所述的一种枸橼酸喷托维林片，其特征在于，所述填充剂中的蔗糖经粉碎后，过80100目滤筛获得。4.一种如权利要求书13任一项所。

5、述的枸橼酸喷托维林片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：A、制备粘合剂的粉浆：在粘合剂中加入不低于95的纯化水，搅拌分散均匀，配置成10wt粘合剂的粉浆；B、按照相应质量份数将填充剂混合后，加入粘合剂的粉浆进行制粒、干燥、整粒后，得到空白颗粒；C、按照相应质量份数选取枸橼酸喷托维林和部分润滑剂外加混合，待润滑剂包裹枸橼酸喷托维林，并在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜，然后加入A中获得的空白颗粒、混合、过网筛后，再外加硬脂酸镁混合，获得总混颗粒；D、对C中获得的总混颗粒进行压片后，包衣，完成。5.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法，其特征在于，所述枸橼酸喷托维林和部分润滑剂混合3。

6、10min。6.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法，其特征在于，所述加入A中获得的空白颗粒、混合310min；过1.52.0mm网筛。7.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法，其特征在于，所述加入硬脂酸镁混合310min。8.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法，其特征在于，所述制粒采用高效湿法造粒装置进行。9.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备方法，其特征在于，所述干燥时采用进风温度80，控制进风温度105，设置风机频率3050Hz。权利要求书1/2 页2CN 116492307 A210.根据权利要求4所述的一种枸橼酸喷托维林片的制备。

7、方法，其特征在于，所述压片时采用：按理论片重0.116g/片压片，冲模规格为直径6.5mm深凹，片重差异7.0。权利要求书2/2 页3CN 116492307 A3一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法技术领域0001本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法。背景技术0002枸橼酸喷托维林为白色或类白色的结晶性或颗粒性粉末；无臭、味苦。在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿中略溶，在乙醚中几乎不溶。枸橼酸喷托维林片现行行业标准参照 中国药典 2015版。枸橼酸喷托维林适用于各种原因引起的干咳。该药品具有中枢及外周性镇咳作用，其镇咳作用强度约为可待因的1/3。除对延髓的呼吸中枢有。

8、直接的抑制作用外，还有轻度的阿托品样作用。可使痉挛的支气管平滑肌松弛，减低气道阻力。0003但是现有技术在片剂枸橼酸喷托维林的制备过程中，总是由于枸橼酸喷托维林属于低熔点药物，粉末直接压片容易出现粘冲的问题；压片时片剂的硬度较差；原料混合不均匀；包衣崩解时限较长的技术问题。发明内容0004本发明的第一目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片，其中通过将滑石粉包裹枸橼酸喷托维林原料，在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜，避免了枸橼酸喷托维林原料与压片冲模直接接触，进而解决了该产品在冲压过程中粘冲的问题。0005本发明的第二目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片，其中通过在制粒过程中控制水分含量，降低处方水分、将部。

9、分滑石粉内加，并取消外加玉米淀粉，可有效解决素片硬度较低的问题，提高素片的硬度。0006本发明的第三目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片，其中通过控制枸橼酸喷托维林原料的加入粒径的配比，预先将原料过24目筛，再将未通过24目筛的原料使用1.2mm筛网进行整粒，将过筛和整粒后原料合并使用，既能保证该产品的混合均匀性又不会浪费大量原料药。0007本发明的第四目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片，通过改变包衣处方，将原包衣处方中的桃胶更换为碳酸钙和糊精后，直接将包衣片崩解时限从51min，降低到13min。0008本发明的第五目的在于提供一种枸橼酸喷托维林片的制备方法，该方法中通过各原料外加、内加的分层处理。

10、，进一步解决了生产过程中的问题，提高了制备效率。0009本发明通过以下技术方案实现：0010一种枸橼酸喷托维林片，包括原料成分：0011枸橼酸喷托维林25份，填充剂4080份，粘合剂15份，硬脂酸镁0.53份和润滑剂530份；0012所述枸橼酸喷托维林粒度为：24目筛以上占比不超过10和80目以下原料占比不超过10；0013所述粘合剂为玉米淀粉；0014所述填充剂为蔗糖、玉米淀粉与滑石粉的混合物；所述蔗糖、玉米淀粉与滑石粉的说明书1/12 页4CN 116492307 A4质量比为17.5：46:12；0015所述润滑剂为滑石粉；0016所述润滑剂的中值粒径为515 m；0017所述硬脂酸镁的。

11、中值粒径为530 m；0018还包括包衣成分：蔗糖300500份，糊精1030份，碳酸钙1020份，滑石粉300450份，柠檬黄0.050.15份和虫白蜡12份。0019上述枸橼酸喷托维林包括先过药典筛的2号筛：24目后的枸橼酸喷托维林原料，将未通过的原料使用1.2mm筛网进行整粒，将过筛和整粒后原料合并使用。该原料处理方式主要是限制枸橼酸喷托维林的粒度，包括但不局限于上述预处理方式所得到的的粒度范围为：不能通过24目筛的原料占比不超过10，能通过80目筛的原料占比不超过10。上述该种对于原料的处理方式，避免了原料的浪费，提高原料的利用率。0020作为优选地，包括原料成分：0021枸橼酸喷托维。

12、林25份，填充剂64.92份，粘合剂2.3份，硬脂酸镁1.5份和润滑剂12份；0022还包括包衣成分：蔗糖425份，糊精20份，碳酸钙14.5份，滑石粉375份，柠檬黄0.09份和虫白蜡1.15份。0023作为优选地，所述填充剂中的蔗糖经粉碎后，过80100目滤筛获得。0024一种枸橼酸喷托维林片的制备方法，包括如下步骤：0025A、制备粘合剂的粉浆：在粘合剂中加入不低于95的纯化水，搅拌分散均匀，配置成10wt粘合剂的粉浆；0026B、按照相应质量份数将填充剂混合后，加入粘合剂的粉浆进行制粒、干燥、整粒后，得到空白颗粒；0027C、按照相应质量份数选取枸橼酸喷托维林和部分润滑剂外加混合，待润。

13、滑剂包裹枸橼酸喷托维林，并在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜，然后加入A中获得的空白颗粒、混合、过网筛后，再外加硬脂酸镁混合，获得总混颗粒；0028D、对C中获得的总混颗粒进行压片后，包衣，完成。0029作为优选地，所述枸橼酸喷托维林和部分润滑剂混合310min。0030作为优选地，所述加入A中获得的空白颗粒、混合310min；过1.52.0mm网筛。0031作为优选地，所述加入硬脂酸镁混合310min。0032作为优选地，所述制粒采用高效湿法造粒装置进行。0033作为优选地，所述干燥时采用进风温度80，控制进风温度105，设置风机频率3050Hz。0034作为优选地，所述压片时采用：按理论片重。

14、0.116g/片压片，冲模规格为直径6.5mm深凹，片重差异7.0。0035与现有技术相比，本发明至少具有如下技术效果：0036(一)本发明提供一种枸橼酸喷托维林片，其中通过将滑石粉包裹枸橼酸喷托维林原料，在枸橼酸喷托维林外层形成包覆粉膜，避免了枸橼酸喷托维林原料与压片冲模直接接触，进而解决了该产品在冲压过程中粘冲的问题。0037(二)该枸橼酸喷托维林片，其中通过在制粒过程中控制水分含量，降低处方水分、说明书2/12 页5CN 116492307 A5将部分滑石粉内加，并取消外加玉米淀粉，可有效解决素片硬度较低的问题，提高素片的硬度。0038(三)该枸橼酸喷托维林片，其中通过控制枸橼酸喷托维林。

15、原料的加入粒径的配比，预先将原料过24目筛，再将未通过24目筛的原料使用1.2mm筛网进行整粒，将过筛和整粒后原料合并使用，既能保证该产品的混合均匀性又不会浪费大量原料药。0039(四)该枸橼酸喷托维林片，通过改变包衣处方，将原包衣处方中的桃胶更换为碳酸钙和糊精后，直接将包衣片崩解时限从51min，降低到13min。0040(五)该枸橼酸喷托维林片的制备方法，该方法中通过各原料外加、内加的分层处理，进一步解决了生产过程中的问题，提高了制备效率。附图说明0041图1为实施例1的工艺流程图。具体实施方式0042下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅。

16、用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围，实施例中未注明的具体条件，按照常规条件或者制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。0043实施例1：00441、处方及组成0045说明书3/12 页6CN 116492307 A6004600472、小试用设备、模具信息0048序号设备名称/型号型号1高效湿法造粒机HZ61016 2摇摆式颗粒机YK1603多功能制粒制丸包衣机FLB5C4粉碎整粒机FZB1505旋转压片机(冲模：直径6.5mm，深凹冲模)ZP86三维混合机HD20B7高效智能包衣机BG5H00493、拟定小试工艺流程图，具体如图1所示。

17、。00504、小试生产操作过程描述(以5万片/批为例)00514.1配料、称料：将各辅料按处方量称量，装袋，标识，备用。蔗糖需过80目筛后称量，枸橼酸喷托维林先过24目筛，将未过24筛的原料过1.2mm筛网进行整粒，合并称量，备用。00524.2粘合剂配制：将处方量115.0g玉米淀粉(粘合剂)加入2000mL烧杯中，加入适量纯化水搅拌分散均匀，在搅拌情况下，加入纯化水(95)配置成10的玉米淀粉浆1150g，搅拌均匀，备用。00534.3制粒00544.3.1参数设置：高效湿法造粒机搅拌低转设定100r/min，搅拌高转设定220r/min，切刀低转设定900r/min，切刀高转设定2100。

18、r/min。00554.3.2预混：依次将玉米淀粉2300.0g、蔗糖875.0g、滑石粉600.0g加入湿法造粒机中，干粉低搅低切混合180s。00564.3.3加浆：将1150.0g浓度为10的玉米淀粉浆通过雾化加浆或手工倒入的方式加入湿法制粒机，高搅高切180s60s，出料。00574.4湿整粒：使用5*5方孔筛网进行湿整粒。00584.5干燥：设置进风温度80，控制进风温度105，设置风机频率3050Hz，抖袋间隔时间设定100s，抖袋次数设定4N；干燥过程中检测颗粒水分，记录数据，出料准备整粒。00594.6整粒：将空白颗粒使用粉碎整粒机1.2mm筛网进行整粒。00604.7总混：先。

19、将原料药和外加的滑石粉在混合机中混合3min，再加入空白颗粒混合3min，出料，过2.0mm筛网整粒机，将整粒后的物料和硬脂酸镁一起混合3min。00614.8压片：按理论片重0.116g/片压片，冲模规格为直径6.5mm深凹，片重差异说明书4/12 页7CN 116492307 A77.0，监测压片压力、硬度、片重、脆碎度。00624.9包衣(以2kg素片为例)00634.9.1包衣液的配制00644.9.1.1单糖浆的配制：称取1133g纯化水加入烧杯中，开启加热，待水微沸，开启搅拌，加入1700g蔗糖，继续加热、搅拌煮沸，煮沸后，间歇开启加热24次保持微沸40分钟，停止搅拌、加热，除去熬。

20、糖过程中的表面悬浮的漂浮物，用80目标准筛过筛780g做单糖层和色糖层用单糖浆，其余留在烧杯内，备用。单糖浆浓度：单糖浆温度80时，用比重计测，比重1.281.34g/cm3。00654.9.1.2色糖浆的配制：准确称取柠檬黄0.36g，加入14g纯化水中分散均匀，然后倒入300g热单糖浆中，搅拌均匀备用。00664.9.1.3单糖混浆的配制：开启化糖烧杯的搅拌、加热，待单糖浆1600g微沸后关闭加热，加入滑石粉800g，碳酸钙0.048g、糊精80g,待滑石粉全部润湿后，持续搅拌5分钟使单糖浆混合均匀，停止搅拌，过40目标准筛，备用。00674.9.2包衣操作0068用BG5H型高效智能包衣。

21、机包衣，每批1锅进行包衣；即每锅重量2kg。高效包衣锅转速根据包衣过程中的实际需要控制在69转/分。00694.9.2.1包底层粉衣层0070枸橼酸喷托维林片底片加入适量糖浆，撒粉，匀浆搅拌均匀后开启冷风，干燥3060分钟，控制片床温度在35内。控制锅速69rpm，进风温度控制85，出风温度控制在3845之间。在包粉衣层加入单糖混浆时，操作人员先确认排风温度44，再关闭热风和排风，然后将60g3g单糖混浆快速加入锅内的药片上，调整包衣锅转速89rpm，自动匀浆，使胶糖混浆均匀的附着在每片药片片面上，匀浆后，每层根据情况加入适量滑石粉，防止产生珠头，待滑石粉完全被药片吸收后，将转速调整至67rp。

22、m，开启排风和热风开始干燥，每层匀浆干燥时间共20分钟，待药片充分干燥后，再加第二次混浆，如此反复数次，直至片胚棱角被包住即可转入包糖衣层，整个过程一般不少于4小时，以保证层层干燥。(1015层)。待底层粉衣层包好后，将药片出锅，并对高效包衣机按大清场要求清洁(根据实际情况)。每批撒粉滑石粉约用量350g(根据实际情况调整用量)。00714.9.2.2单糖层、色糖层、打光0072用BG5H高效智能包衣机继续包衣00734.9.2.2.1单糖层0074共包1015层，单糖浆用量从25mL12mL之间逐渐递减。00754.9.2.2.2色糖层0076共包10层，每层色糖浆用量1214mL。0077。

23、4.9.2.2.3单糖浆、加入适量温热浓糖浆，匀浆搅拌均匀，吹热风干燥(片床温度37)。待衣层徐徐干燥，如此反复包1015层。每次糖浆量以片子全部湿润稍多为度，干燥间隔10分钟。00784.9.2.2.4第69层色糖浆应适量开启热风，对药片加热。00794.9.2.2.5第10层色糖浆加入混匀后，停锅待包衣片重量、外观符合质量标准后，加入最后一次糖浆，立即匀浆搅拌，待其均匀分布于片子表面(但未干)，片面刚开始出现白说明书5/12 页8CN 116492307 A8色丝状糖霜时即可停锅。间隙开动包衣锅翻动数次，待翻动无粘结现象，手触片面有冷硬爽感，锅壁干燥，无潮感，即可磨光。停机闷锅(根据实际情。

24、况1015分钟或者3060分钟)。00804.9.2.2.6每层干燥完毕，先关闭热风和排风，再进行下一层包衣操作。00814.9.2.3打光操作0082每批虫白蜡用量4.6g00834.9.2.3.1闷锅(根据实际情况1015分钟或者3060分钟)后，转动高效包衣机，控制锅速812转/分钟，筛入蜡粉，打光，直至片面光亮为止。00844.9.2.3.2打光后的糖衣片置除湿间内除湿。00854.9.2.3.3剩余的物料(包括单糖混浆、单糖浆、色糖浆、滑石粉等)做废弃物处理。00865、结果00875.1处方筛选过程：如下为除包衣成分外其他原料的配置模式5.1.1增加片剂硬度考察00885.1.1.。

25、1处方00890090各例子工艺简述如下表所示说明书6/12 页9CN 116492307 A9009100920093素片硬度较低的技术问题：0094通过上述实验可知，取消外加玉米淀粉，控制空白颗粒的水分，可有效改善素片的硬度，保证物料的可压性。00955.1.2包衣考察：基于包衣成分的原料配置模式00965.1.2.1使用糖衣传统处方进行包衣，会导致糖衣片的崩解时间较长，因此通过调整糖衣的处方，能够有效的降低糖衣片的崩解时限，保证产品的质量与疗效。009700985.1.2.2包衣后影响因素考察说明书7/12 页10CN 116492307 A10009901005.1.2.3结论0101。

26、上述表格显示：由于桃胶属于胶体，其具有粘性强、包裹性能强，不容易散开的特性。而糊精属于低粘性物质，碳酸钙属于没有粘性的物质。由处方结果可知，将包衣处方中的桃胶换成碳酸钙和糊精后，包衣片的崩解时限极大改善，由最初的51min降到13min，满足生产需求。并且通过稳定性考察可知，使用实施例的处方包糖衣后，产品的稳定性良好，满足药典要求。010251.3混合均匀性考察01035.1.3.1原料药粒径分布0104筛网2号筛3号筛4号筛5号筛小于5号筛占比()25.232.420.814.36.90105由于该处方原料药粒径较粗，未通过24目筛的原料药，占比达到了25，原料药的粒径对混合均匀性会产生影响。

27、，故将考察不同原料药处理方式对产品质量及混合均匀性的影响。01065.1.3.2处方考察说明书8/12 页11CN 116492307 A1101070108说明书9/12 页12CN 116492307 A1201095.1.3.3结论0110本次对比实验除了原料药的预处理方式不一样，其余工艺及处方均一致，通过上述实验可知，当原料不进行预处理时，其混合的含量均匀性较差，无法满足生产需求，当原料药使用24目筛分后，其混合均匀性较好，但是不能通过24目筛的原料较多，若不进行预处理，则会造成大量的浪费，因此，采用将不能通过24目的原料整粒后和通过24目的原料合并使用，既能保证混合均匀性和药品的质量。

28、，同时又能节省大量的原料药，造成不必要的浪费。01115.1.4粘冲解决方式考察0112通过整个研究实验可知，本产品的粘冲问题一直存在，其主要原因是枸橼酸喷托维林的熔点较低，压片时和冲模接触，产热后易发生粘冲，因此，通过细粒径的润滑剂先和原料药混合，使原料药表面粘附一层润滑剂，形成一个保护膜，阻止原料和冲模直接接触，可以有效防止粘冲，具体方式如下。01135.1.4.1处方及工艺0114本次对比的处方一致，具体工艺为先将内加辅料通过湿法制粒干燥后得到空白颗粒，再使用通过下述预处理后的原料和对应的滑石粉进行混合，混合后加入空白颗粒继续混合，然后加入对应的硬脂酸镁混合，再进行压片。说明书10/12。

29、 页13CN 116492307 A13011501165.1.4.2结论0117通过上述实验可知，粘冲的主要问题在于以前使用的滑石粉和硬脂酸镁粒径较大，将滑石粉和硬脂酸镁更换为细粒径时，粘冲问题得以解决。0118因该原料粒径较粗，24目以上原料占比较大，为了保证混合均匀性，对原料做了以上处理，通过实验可知，原料通过整粒后，不影响该产品的压片性能。01196、总结0120该品种主要存在压片时粘冲、素片硬度较低、颗粒混合不均匀、包衣片崩解时间较长的问题，通过小试实验，这几个问题已基本解决。01216.1素片硬度较低0122通过改变处方工艺，降低处方水分、将部分滑石粉内加，并取消外加玉米淀粉，可有。

30、效解决素片硬度较低的问题，提高素片的硬度。说明书11/12 页14CN 116492307 A1401236.2粘冲0124粘冲主要原因为该原料药熔点较低，和冲模直接接触后，易粘冲，故使用细粒径的滑石粉先将原料混合包裹后，保证原料不与冲模直接接触，能有效解决该产品的粘冲问题。01256.3颗粒混合不均匀0126该品种规格较低为25mg，该品种原料药较粗，其中大于24目筛的原料药占比可达25，原料药较粗是混合不均匀的主要因素，实验室通过使用手工过24目筛后的原料进行混合，原料混合均匀性能满足生产需求(RSD5)，但是该方式会损失较多的原料，造成生产成本增加。0127为了降低生产成本，预先将原料过24目筛，再将未通过的原料头子使用1.2mm筛网进行整粒，将过筛和整粒后原料合并使用，既能保证该产品的混合均匀性又不会浪费大量原料药。01286.4包衣片崩解时限较长0129通过改变包衣处方，将原包衣处方中的桃胶更换为碳酸钙和糊精后，直接将包衣片崩解时限从51min，降低到13min。0130最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。说明书12/12 页15CN 116492307 A15图1说明书附图1/1 页16CN 116492307 A16。