S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的制备方法.pdf

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1、(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202310607588.6(22)申请日 2023.05.26(71)申请人 康化（上海）新药研发有限公司地址 200231 上海市徐汇区银都路388号4号楼(72)发明人 徐红岩杨林(74)专利代理机构 上海浦东良风专利代理有限责任公司 31113专利代理师 张劲风(51)Int.Cl.C07C 319/20(2006.01)C07C 323/58(2006.01)C07C 323/59(2006.01)(54)发明名称一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的制备方法(57)摘要本发明公开了一种S三。

2、苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法。主要解决现有合成方法中产品消旋的技术问题。本发明经两步合成，第一步，在BocCys(Trt)OH的N,N二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸氢铵，Boc2O，有机碱，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和三氟乙酸反应得到化合物2，测得ee大于99.0%。本发明利用简单易得的原料通过化学合成的方法获得高对映体纯的产物，提供一种合成光学纯S三苯甲基L半胱氨酰胺的方法。权利要求书1页 说明书3页 附图2页CN 116606233 A2023.08.18CN 116606233 A1.一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法,其特征是：包括以下步骤：第一步，在BocCys(Tr。

3、t)OH的N,N二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸氢铵，Boc2O，有机碱，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和三氟乙酸反应得到化合物2；合成线路如下：。2.根据权利要求1所述的一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法，其特征是：所用的有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4二甲氨基吡啶或N甲基吗啡啉中的一种。3.根据权利要求1所述的一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法，其特征是：第一步BocCys(Trt)OH，碳酸氢铵，Boc2O和有机碱的投料摩尔比为1:1.02.0:1.02.0:1.01.5。4.根据权利要求1所述的一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法，其特征是：第一步反应温度为040，。

4、时间416h。5.根据权利要求4所述的一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法，其特征是：第一步反应温度为2030，时间610h。6.根据权利要求3所述的一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法，其特征是：第一步BocCys(Trt)OH，碳酸氢铵，Boc2O和有机碱的投料摩尔比为1:1.5:1.5:1.0。7.根据权利要求2所述的一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法，其特征是：第一步所用的有机碱为吡啶。权利要求书1/1 页2CN 116606233 A2一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法技术领域0001本发明涉及到有机合成领域，特别涉及一种制备S三苯甲基L半胱氨酰胺（CAS：166737855）的。

5、方法。背景技术0002天然氨基酸及其衍生物由于其独特的生理活性，在医药中具有广泛应用。其中半胱氨酸衍生物作为一类天然氨基酸衍生物，存在于多种天然肽中，是多肽药物的重要原料，具有抗病毒，抗菌，抗肿瘤等生物学活性。S三苯甲基L半胱氨酰胺是一种重要的半胱氨酸衍生物，是辐射防护等药物分子研发的重要中间体。0003迄今为止关于其合成方法主要有几种：公开专利（EP1149074,2004,B1）报道以FmocCys(Trt)OH为原料，酯化，再与液氨封管反应得到S三苯甲基L半胱氨酰胺。该合成路线反应需要在低温进行，实验操作困难，对设备要求高，而且用到有毒气体氨气，不利于工业化生产放大。00040005公开。

6、专利(WO2013057736A2)报道以L半胱氨酸盐酸盐为原料，经三步合成得到FmocCys(Trt)NH2，再脱Fmoc合成S三苯甲基L半胱氨酰胺,经与L型酒石酸成盐拆分得到光学纯的产品，ee值大于99%。此外专利(CN106432014A)也报道以FmocCys(Trt)OH为原料，经CDI活化后与氨水反应得到酰胺，再脱Fmoc合成S三苯甲基L半胱氨酰胺。00060007该合成路线用到哌啶等毒性大的试剂或溶剂，在合成过程中我们发现得到产物都会部分消旋，需要通过拆分或其它方法才得到光学纯的产品，大大增加了成本。发明内容0008本发明的目的是提供一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法，主要解决。

7、现有合成方法中产品消旋的技术问题，并采用简单，易得的原料和通过化学合成的方法获得高手性纯度的产物。0009本发明的技术方案为：一种S三苯甲基L半胱氨酰胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：第一步，在BocCys(Trt)OH的N,N二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸氢铵，Boc2O，有机碱，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和三氟乙酸反应得到化合物2，测得ee大于99.0%。0010所述的合成线路如下：说明书1/3 页3CN 116606233 A30011上述反应中，第一步BocCys(Trt)OH，碳酸氢铵，Boc2O和有机碱的投料摩尔比为1:1.02.0:1.02.0;1.01.5。所用。

8、的有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4二甲氨基吡啶或N甲基吗啡啉中的一种，优先吡啶作为碱有效促进反应。反应温度为040，时间416h。优选反应温度为2030，时间610h。0012当反应温度为2030，进一步优化，BocCys(Trt)OH，碳酸氢铵，Boc2O和吡啶的投料摩尔比为1:1.5:1.5;1.0。0013与现有的技术相比，本发明的优点是：所用试剂便宜，反应条件简单,在整个合成过程中，中间体和目标产物无需经过色谱柱分离,合成方法对环境友好；通过简单便宜的原料合成得到光学纯的手性产品，达到ee99.0%。附图说明0014图1为本发明化合物1核磁氢谱。0015图2为本发明化合物2核磁。

9、氢谱。0016图3为本发明化合物2手性液相色谱图。0017图4为为本发明化合物2液相色谱图。具体实施方式0018下面通过具体实施例，对本发明的技术方案进一步具体的说明，但本发明并不限于这些实施例。实施例10019步骤1：10 L反应瓶加入BocCys(Trt)OH（500 g,1.08 mol）溶于 DMF（5 L），分别加入碳酸氢铵（128.0 g,1.62 mol）,吡啶（85.3 g,1.08 mol），Boc2O (353.2 g,1.62 mol),室温搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后加入质量百分浓度5%柠檬酸水溶液（12 L），乙酸乙酯（5 L*3）萃取。合并有机相，有机相。

10、用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到白色固体（376.0 g,0.81 mol,收率:75.4%）。核磁氢谱见图1。00201H NMR (400 MHz,DMSOd6,ppm):7.377.15 (m,16H),7.07 (m,1H),6.84 (d,J=8.4Hz,1H),3.93 (m,1H),2.31 (m,2H),1.38 (m,9H)。0021步骤2：BocCys(Trt)NH2（100.0 g,0.22 mol）溶于二氯甲烷（200 mL），冰水冷却，加入三氟乙酸（200 mL）,室温搅拌反应6 h，TLC点板分析反应完毕。旋干，残余物加入乙酸乙酯（800 m。

11、L）溶解，倒入冰的加入饱和碳酸氢钠溶液（500 mL），分液，水相用乙酸乙酯萃取（500 mL x 2），合并有机相，有机相用饱和盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干，加入甲叔醚打浆，过滤收集固体.得到类白色固体化合物2（68.0 g,0.19 mol,收率:85.4%）。核磁氢谱见图2，液相色谱见图4，手性液相色谱见图3。说明书2/3 页4CN 116606233 A400221H NMR (400 MHz,DMSOd6,ppm):7.357.21 (m,16H),7.01 (s,1H),3.08 (m,1H),32.34 (m,1H),2.18 (m,1H),1.85 (br,2H)。0023实施例2，步骤1反应温度为0 ，其余同实施例1。0024实施例3，步骤1反应温度为40 ，其余同实施例1。0025实施例4，步骤1有机碱为三乙胺，其余同实施例1。0026实施例5，步骤1有机碱为二异丙基乙基胺，其余同实施例1。0027实施例6，步骤1有机碱为N甲基吗啡啉，其余同实施例1。0028实施例7，步骤1有机碱为4二甲氨基吡啶，其余同实施例1。说明书3/3 页5CN 116606233 A5图 1图 2说明书附图1/2 页6CN 116606233 A6图 3图 4说明书附图2/2 页7CN 116606233 A7。